Et team av amerikanske forskere har funnet en måte å lure en helt spesiell gruppe av forsvarsceller når disse ikke lenger fungerer som de skal. Det dreier seg om mikroglia, som vanligvis utgjør sentralnervesystemets frontlinjeforsvar mot blant annet nevrologiske sykdommer som alzheimer. Når mikrogliacellene plutselig er dysfunksjonelle og ikke ivaretar forsvarsfunksjonen sin, medfører det en økt risiko for disse lidelsene.
Gjenoppretter viktig hjerneforsvar
Forskere ved universiteter i California og Pennsylvania i USA har klart å utvikle en metode for å kaste ut de defekte mikrogliacellene og erstatte dem med friske og velfungerende donorceller slik at dette viktige forsvaret blir gjenopprettet.
I tidsskriftet Journal of Experimental Medicine forklarer forskerne hvordan de har klart å erstatte dysfunksjonelle mikroglia (vertsceller) med friske varianter (donorceller). Men det har ikke vært noen enkel oppgave, avslører de.
Bruker cellegift
«Det er ikke så enkelt. Når mikroglia utvikler seg i den delen av hjernen der de hører hjemme, gir de ikke avkall på plassen de har inntatt. Dette blokkerer muligheten for å levere nye donorceller til å erstatte de som er dysfunksjonelle. For å tilføre donorceller må man først å fjerne vertscellene og gjøre plass», forklarer Frederick C. Bennett, som er forsker ved universitetet i Pennsylvania.
Her blir det spennende, for det viser seg at mikroglia dør hvis de ikke får signaler fra såkalte CSF1R-proteiner, som sitter på celleoverflaten. Disse signalene kan blokkeres med en FDA-godkjent cellegift som heter pexidartinib. Når mikroglia ikke lenger får disse signalene, dør de. Det etterlater en «åpen dør» til å sette inn nye, friske donorceller. Men det er ikke så enkelt.
Løsningen hadde mutert aminosyre
Cellegiften dreper nemlig ikke bare vertscellene, men også donorcellene, så man må stanse behandlingen med kreftmedisinen før de friske cellene settes inn. Men når medisineringen opphører, begynner vertscellene å regerenere seg og fortrenge donorcellene. Så det er her den store utfordringen har ligget.
Den eneste løsningen er med andre ord å sette denne mekanismen ut av spill, og til det formålet har de amerikanske forskerne brukt et redigeringsverktøy for gener. Ved hjelp av den såkalte CRISPR-teknologien (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) har de klart skape en aminosyremutasjon som heter G795A.
Denne mutasjonen har forskerne lagt til donormikroglia lagd av stamceller fra mennesker eller mus, og når disse donorcellene ble tilført sammen med pexidartinib, skjedde det noe ytterst interessant.
Løste kritisk problem
«Vi oppdaget at denne ene mutasjonen gjorde donormikroglia immune overfor medisinene slik at det bare var vertsmikrogliacellene som døde», forklarer Jean Paul Chadarevian, som er doktorgradsstudent ved universitetet i California og en av hovedforfatterne bak studien.
Ved å bruke denne strategien er det mulig å utvikle nye mikrogliabaserte behandlinger mot en rekke ulike nevrologiske lidelser som har oppstått i kjølvannet av et defekt mikrogliaforsvar. Det kan kanskje skje i løpet av omkring 10 år.