Trekk og dytt former fostret

I dagene etter befruktningen er det framtidige barnet bare en rund celleklump. Nå har forskere funnet ut at dytt og trykk får cellene til å danne en kropp. Og kanskje kan leger i framtiden gjøre kreftceller friske bare ved å dra i dem.

I dagene etter befruktningen er det framtidige barnet bare en rund celleklump. Nå har forskere funnet ut at dytt og trykk får cellene til å danne en kropp. Og kanskje kan leger i framtiden gjøre kreftceller friske bare ved å dra i dem.

Claus Lunau

Det befruktede egget har delt seg fire ganger i mors mage og består nå av 16 celler. Men det er ett problem.

Celleklumpen er kulerund, og dermed har den ingen retning – verken opp og ned eller foran og bak. Derfor kan ingen av cellene vite om de skal begynne den lange reisen og bli til et hode, eller om de skal arbeide mot å bli til en del av ryggen, magen eller føttene.

Det er ingen tid å miste, for hvis symmetrien ikke er brutt før cellene rekker å dele seg igjen, vil det formløse fostret ende som en abort.

Heldigvis er hjelpen på vei i form av en masse små vanndråper som flyter mellom cellene og etter hvert løper sammen til en enkelt dråpe som blir større og større.

16 celler består fostret av når dråper begynner å skyve cellene på plass.

Etter hvert som dråpen vokser, skyver den på de omkringliggende cellene og presser dem over i den andre enden av fostret. Dermed har celleklumpen fått en forside som vender inn mot dråpen, og en bakside som vender ut mot yttersiden.

Symmetrien er med andre ord brutt, slik at de enkelte cellene nå kjenner sin plass i fostret og dermed kan begynne en målrettet utvikling fram mot et lite barn.

Kropsforme befrugtet æg

Det befrugtede æg deler sig og sætter sig fast i livmoderen. I løbet af en uge dannes en kuglerund bold med 16 celler.

© Science Photo Library

Først i løpet av de siste årene har forskerne blitt klar over hvilken viktig rolle dytting, trekking og andre mekaniske krefter spiller i fostrets og kroppens utvikling.

Mens noen celler blir skjøvet på plass av en vanndråpe, sender andre celler ut fangarmer og trekker seg selv på plass. Og når hjernens nerveceller vokser i stedet for å knytte nye forbindelser, møter de bokstavelig talt veggen i form av andre celler som sperrer veien og tvinger dem til å følge bestemte ruter.

Men det er dessverre ikke alle celler som følger mekanikkens lover. Kreftceller overser konsekvent det trykket som bremser andre cellers framvekst, og det gjør dem livsfarlige.

Vanndråper skyver på cellene

Den franske biologen Jean-Léon Maître ved Sorbonne-universitetet i Paris oppdaget i 2019 hvordan vanndråper skyver på cellene i et musefoster. Han studerte fostrene under et kraftig mikroskop og observerte en rytmisk prosess der ganske små hulrom oppsto i membranene mellom to naboceller og deretter igjen forsvant i løpet av få minutter.

Da han badet fostrene i vann som var farget med et selvlysende stoff, så han at når hulrommene oppsto, suget de til seg vann fra omgivelsene. Men når de like etter trakk seg sammen og forsvant, sendte de det fargede vannet over i et nærliggende hulrom som var under oppbygning.

Ytterligere studier avslørte at de små hulrommene oppsto når de proteinene som binder to naboceller sammen, slapp taket i hverandre og dermed tillot vann å sive inn i mellomrommet. Når proteinene like etter grep tak i hverandre igjen og trakk cellene sammen, ble vannet presset ut igjen.

I fostrets aller første stadier er celleklumpen helt symmetrisk. For at fostret kan få en for- og en bakside, må symmetrien brytes, og den oppgaven løses av små dråper.

Kropsforme trin 1
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

1. Celleklumpen er kulerund

Det befruktede egget danner i løpet av den første uken av graviditeten en kulerund klump av 16 eller 32 celler. Klumpen er symmetrisk og gir ingen informasjon om hva som skal være hode og hale eller foran og bak på det framtidige fostret.

Kropsforme trin 2
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

2. Dråper trenger inn mellom cellene

Fostret er omgitt av fostervæske som begynner å trenge inn som små vanndråper mellom cellene i den runde klumpen. Etter hvert blir det flere og flere dråper som hele tiden beveger seg i mellomrommene mellom cellene.

Kropsforme trin 3
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

3. Et hulrom bryter symmetrien

Vanndråpene samler seg til et væskefylt hulrom som raskt vokser seg større og presser fostrets celler opp mot den ene siden. Fostret har nå fått en forside mot hulrommet og en bakside ut mot klumpens ytterside.

Resultatet var at vann ble tatt opp fra omgivelsene og pumpet langs cellene for til slutt å samle seg i et enkelt hulrom. Hulrommet vokste seg gradvis større og større, slik at det etter noen få timer fylte hele den ene halvparten av fostret, og dermed ble den symmetriske, runde formen brutt.

Forskere har lenge visst at dette første bruddet med symmetrien er avgjørende for hvilke deler av fostret som blir til henholdsvis rygg og mage, men det var først med Jean-Léon Maîtres eksperimenter de fant ut hvordan asymmetrien oppstår.

Fostret får hode og hale

For og bak er imidlertid ikke nok til å definere fostrets form. Fostret må også finne ut hva som senere skal bli opp og ned – eller hode og hale. Hvordan det skjer, kunne biofysikeren Otger Campàs ved California-universitetet i Santa Barbara slå fast i 2017.

Campàs løste opp magnetiske nanopartikler i olje og sprøytet inn små dråper av væsken i fostre av sebrafisk som fortsatt bare hadde dannet for- og bakside. Ved hjelp av et magnetisk felt fikk han oljedråpen til å endre form på en helt kontrollert måte, slik at han kunne velge hvilke av de omkringliggende cellene den magnetiske dråpen skulle skyve på.

Det viste seg at i den delen av fostret som noen dager senere skulle bli til halen, kunne den magnetiske dråpen lett skyve på cellene som nærmest fløt rundt mellom hverandre. I den motsatte enden av fostret, som senere ble til hodet, var cellene derimot fast forankret og strittet imot når det ble skjøvet på dem.

Kropsforme zebrafisk foster

Ved at sprøjte magnetiske nanopartikler ind i et zebrafiskefoster kunne forskere skubbe til cellerne med et magnetfelt og observere, hvordan fosteret dannede hoved og hale.

© Dr. Philipp Keller/HHMI/Alessandro Mongera et al./UC Santa Barbara

Otger Campàs konkluderte med at en mekanisme som han fortsatt ikke kjenner, åpenbart får cellene til å slippe taket i hverandre i den ene enden av fostret og dermed skaper fri passasje slik at halen kan vokse i nettopp den retningen.

Noe lignende skjer når hjernen senere i fosterstadiet eller helt opp i voksenlivet utvikler seg ved at nervecellene danner forbindelser til hverandre i kompliserte nettverk. Det krever at en nervetråd målrettet vokser opptil 20 centimeter gjennom hjernens virvar av nerveceller for å ende et helt bestemt sted og knytte forbindelser der.

Kristian Franze ved University of Cambridge i Storbritannia omtaler seg selv som nervemekaniker, og han satte seg i 2019 som mål å avdekke hvordan nervetrådene finner veien. For å løse den oppgaven måtte han utvikle et mikroskop som samtidig kunne se nervetrådens vekst og føle seg fram til hjernevevets stivhet.

Mikroskopet måler vevets stivhet ved hjelp av en ekstremt tynn og veldig bøyelig fjær som forsiktig føler seg fram. Studiene slo fast at deler av hjernevevet ble stivere omkring 18 minutter før nervetråden nådde fram til det.

Ytterligere studier viste at stivheten oppstår fordi andre typer hjerneceller, for eksempel de såkalte gliacellene, begynner å dele seg kraftig slik at de danner en stiv og nærmest ugjennomtrengelig mur. Dermed har ikke nervetråden annet valg enn å vokse langs veggen til den eventuelt møter en annen vegg og blir tvunget til å skifte kurs igjen.

Franze viste at hvis han sprøytet kjemikalier som forhindrer celledeling, inn i hjernen, ble det ikke bygd noen vegger. Resultatet var at nervetrådene mistet retningen og ikke fant fram.

Hjertecellene trekker i hverandre

I noen prosesser er de mekaniske kreftene mellom to celler ekstra tydelige. Det gjelder for eksempel den tidligste utviklingen av hjertet. Prosessen er studert i bananfluens foster, der to lag av celler legger seg mot hverandre for å danne det røret som senere skal bli til hjertet.

Her er det avgjørende at cellene i hvert av de to lagene er perfekt justert i forhold til hverandre, og at lagene ikke forskyver seg det minste. I 2020 fant Timothy Saunders ved det nasjonale universitetet i Singapore ut hvordan det ekstreme presisjonsarbeidet foregår.

Saunders er ekspert på mekanisk biologi og brukte avanserte teknikker som fikk bestemte deler av cellene til å lyse opp i selvlysende farger som deretter ble studert i et kraftig mikroskop. Studiene viste at cellene i de to lagene dannet lange utvekster med en slags muskelfibre inni som grep tak i hverandre og trakk lagene på plass.

Kropsforme fosterudvikling

Få uger efter undfangelsen begynder organerne at blive dannet, og hjertet slår sine første slag.

© Medicals Graphics/Michael Hoffmann/SPL/Shutterstock

Men den bragden viste seg å være mer komplisert enn som så. Hvis de to lagene i begynnelsen lå litt forskjøvet i forhold til hverandre, kunne ikke en celle i det ene laget umiddelbart vite om den skulle trekke i cellen skrått overfor til høyre eller skrått overfor til venstre.

Studiene viste at naboceller i hvert av de to lagene med fire minutters intervaller veksler mellom å produsere mye eller lite av et bestemt molekyl som kalles Fas3, og som fungerer som et slags cellelim. På et gitt tidspunkt kan en celle i det ene laget altså ha en høy produksjon av Fas3 og samtidig ha utvekster som holder tak i to celler i det andre cellelaget.

Bare en av disse to cellene vil imidlertid ha den samme høye produksjonen av cellelim og dermed holde godt fast i sin partner fra det motstående cellelaget. Disse to cellene vil nå bruke muskelfibrene i utvekstene til å trekke seg mot hverandre.

Tilsvarende vil de to motstående cellene som har henholdsvis høy og lav produksjon av cellelimet Fas3, slippe taket i hverandre. Dermed sikrer det spirende hjertet at de to cellelagene trekkes på plass og kommer til å stå overfor hverandre.

For å utvikle fostret må alle de nye cellene finne sin rette plassering. Hjertecellene stiller seg på to rekker, og nervene vokser den veien som dannes av cellene rundt dem.

Kropsforme foster trin 1
© Shutterstock & Lotte Fredslund

1. Stamceller vandrer som amøber

Stamcellene må vandre rundt og grunnlegge organene. Cellene løsner membranen (grønn) i den ene siden, slik at det vokser ut en boble. Boblen fester seg til underlaget, mens resten av cellen slipper taket og følger med boblen.

Kropsforme foster trin 2
© Shutterstock & Lotte Fredslund

2. Hjerteceller trekker seg på plass

For å danne hjertet må to lag celler plassere seg presist overfor hverandre. Det sikres ved at hver andre celle (rødt) produserer et bestemt stoff. Cellene trekker seg bort til den partneren overfor som er akkurat som dem selv.

Kropsforme foster trin 3
© Shutterstock & Lotte Fredslund

3. Celler viser veien for synsnerven

Når synsnerven vokser fra øyet til den bakerste delen av hjernen, lager de omkringliggende cellene en vei for den. Noen celler danner et tett vev som bremser nerven som en mur, mens andre danner et løst vev som nerven kan vokse i.

Strekk får hudceller til å dele seg

Celler kan reagere på de mekaniske påvirkningene på ulike måter. Stamceller i huden begynner for eksempel å dele seg når de blir strukket. Det ser man for eksempel hvis man legger på seg og magen blir større. Mageskinnet blir strukket ut, og for at det ikke skal revne, må det dannes flere hudceller som kan dekke hele magen.

Stamcellebiologen Mariaceleste Aragona, som nå arbeider ved Københavns Universitet, viste i 2020 med forsøk på mus at stamcellene begynner å dele seg omkring et døgn etter at huden har blitt strukket.

Fortsatt kjenner man ikke nøyaktig den biologiske bakgrunnen for hvordan de mekaniske kreftene påvirker cellene og for eksempel får dem til å dele seg. Men fenomenet har blitt studert nøye av blant annet kinesiske forskere som i 2015 forsøkte å finne ut hvorfor det dannes mer brusk i leddene når knoklene utsettes for mekanisk belastning.

Reaksjonen er veldig hensiktsmessig fordi brusken har en støtdempende virkning og dermed kan hindre skader på bevegelsesapparatet under hard fysisk belastning.

Mekanisk belastning får leddene til å danne mer brusk fordi trykket skrur på bestemte gener.

De kinesiske forskerne fant ut at når knokkelstamceller utsettes for trykk, påvirker det på en eller annen måte cellekjernen, slik at to gener, Rac1 og RhoA, blir mer aktive. Den ekstra aktiviteten til RhoA stimulerer dannelsen av nye knokkelceller, mens aktivering av Rac1 setter fart på produksjonen av brusk.

I dette tilfellet går de mekaniske kreftene altså hånd i hånd med genene, og det er sannsynligvis bakgrunnen for at kreftceller er så farlige.

Kreftceller overser andre celler

En grunnleggende egenskap ved alle friske celler i kroppen er en mekanisme som kalles kontakthemming. Den består i at når celler vokser og etter hvert kommer til å ligge tett mot hverandre, gjør den mekaniske påvirkningen at celledelingen bremses opp.

Dermed forhindrer kroppen at celler fra to ulike vev eller organer vokser sammen og gjør skade på hverandre. Denne nyttige prosessen kontrolleres av genene pRb og p53, som aktiveres ved mekanisk påvirkning. Men de to genene er også kjent som såkalte onkogener, altså gener som blir kreftframkallende hvis de rammes av mutasjoner.

Når mutasjoner setter pRb eller p53 ut av kraft i en celle, svekkes cellens kontakthemming. Dermed vil den ikke lenger la seg bremse hvis den støter inn i andre celler. Mange kreftceller har mutasjoner i nettopp disse to genene, og det er bakgrunnen for at kreftsvulster sprer seg aggressivt i kroppen.

Forskerne spekulerer nå på om de kan utnytte den nye kunnskapen om cellenes mekaniske påvirkning på hverandre til å utvikle nye behandlinger. Kanskje vil det før eller senere bli mulig å bruke apparater eller instrumenter som skyver, trykker eller drar i syke celler, slik at de oppfører seg mer hensiktsmessig. Eller kanskje skal det bare et par dråper vann til på rett tid og sted for at kroppen igjen fungerer perfekt.