Mikroskopisk krig avgjør framtiden din

Giftige nåler og kvelertak – bakteriene i kroppen din bruker skitne knep i kampen, og hvis de mest ondartede mikrobene vinner, kan de gi deg kreft eller alzheimer. Nå kjemper forskerne for å avvæpne kroppens verste fiender.

Giftige nåler og kvelertak – bakteriene i kroppen din bruker skitne knep i kampen, og hvis de mest ondartede mikrobene vinner, kan de gi deg kreft eller alzheimer. Nå kjemper forskerne for å avvæpne kroppens verste fiender.

Claus Lunau

Minst 232 millioner gener. Normalt sies det at antallet gener i mennesker er på omkring 20 000, men biologen Braden Tierney fra Harvard University i USA kom i 2019 fram til et annet tall – et tall som er 10 000 ganger høyere.

Årsaken var at han tok med genene fra billioner av bakterier som lever i kroppene våre. Og det hadde han en god grunn til: Tierney og kollegene hans har oppdaget at bakterienes gener ikke bare er viktige for helsen din, de er viktigere enn dine egne gener.

Tierneys forskning avslører at sammensetningen av bakterier i kroppen er viktigere enn ditt eget DNA for å avgjøre risikoen for å utvikle bestemte sykdommer – og forskerne er nå tett på å forstå akkurat hva som bestemmer sammensetningen hos den enkelte personen. Svaret er en intens krig.

Nesen, huden og tarmen – organene dine er en slagmark der godartede bakterier kjemper mot ondartede. Og i kampen om helsen din er alt lov. Mikrobene skyter med dødelig fett, produserer giftstoffer og tar kvelertak på hverandre.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Krig mot lungebetennelse utkjempes i nesen

Lungebetennelse forårsakes ofte av bakterier som kalles pneumokokker, som kommer ned i lungene via nesen. Men i nesen møter de den godartede Corynebacterium accolens. Den gjør om fettstoffer i nesens slimhinner til såkalte fettsyrer, som kan oppløse pneumokokenes cellevegger og ta livet av dem.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Hårsekker danner ramme om giftig slagsmål

Hudsykdommen folliculitis, som ligner på kviser, skyldes normalt infeksjon med gule stafylokokker i hårsekkene. Stafylokokkene kan også forårsake sårinfeksjoner, byller og blodforgiftning, men hudbakterien Cutibacterium acnes holder dem i sjakk. Den skiller ut giftstoffet cutimycin, som målrettet dreper stafylokokker.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Godartet bakterie kveler salmonella i tarmen

Colitis og andre former for kronisk tykktarmsbetennelse begynner ofte med en salmonellainfeksjon. Men bakterien Mucispirillum schaedleri har et effektivt våpen mot salmonella. Den godartede bakterien, som i motsetning til salmonella kan klare seg uten oksygen, flokke seg rundt fienden og fjerne det tilgjengelige oksygenet.

Mikrobene i ditt indre er bevæpnet med kraftige våpen som kan ta livet av konkurrentene sine. De forgifter, kveler og spidder naboene, og seierherrene avgjør om du unngår diabetes og alzheimer. Og nå kaster forskerne seg inn i kampen. De avslører bakterienes våpenlagre, slik at de kan tvinge kroppens verste fiender i kne.

Tarmbakterier angriper hjernen

Flere studier viser at genene til mikrobene dine påvirker alle deler av kroppen. Et enkelt gen hos bakterien Helicobacter pylori kan for eksempel forårsake demenssykdommen alzheimer.

Bakterien oppholder seg i magesekken og er kjent for å angripe magens slimhinner – et angrep som blant annet kan resultere i magesår. Men et av genene til bakterien, som kalles RPL1, påvirker et organ langt hjemmefra: hjernen.

Dette genet får bakterien til å danne et proteinfragment ved navn Hp (2–20), og ifølge en studie fra 2017, av immunologen Rosanna Capparelli, kan dette proteinet transporteres med blodet til hjernen og forårsake betennelse – det første skrittet på veien mot alzheimer.

Også andre hjernesykdommer kan spores tilbake til bakterier i tarmen. I 2019 analyserte mikrobiologen Kim Lewis avføringsprøver fra pasienter med ulike grader av depresjon og oppdaget at de som var hardest rammet, hadde færre bakterier av typen Bacteroides.

Bacteroides inneholder gener som danner signalstoffet GABA, som påvirker nervesignalene i hjernen og reduserer risikoen for depresjon.

39 billioner av bakterier lever i et enkelt menneske, ifølge en studie fra 2016.

Bakterienes makt over deg strekker seg også til kroppens viktigste forsvar, immunsystemet. Godartede bakterier kan for eksempel stimulere immunsystemet til å ta opp kampen mot visse sykdommer.

Det gjelder blant annet arten Bacteroides fragilis, som bryter ned komplekse karbohydrater i maten til det stivelseslignende stoffet PSA.

Bakterien skiller deretter ut PSA, og stoffet aktiverer immunsystemets såkalte dendrittceller, som patruljerer tarmens slimhinner.

Dendrittcellene stimulerer deretter immunceller som kalles T-celler til å danne stoffet interleukin 10, som setter en stopper for betennelsesreaksjoner forårsaket av en rekke sykdomsfremkallende bakterier.

Bakterier overtrumfer genene dine

Biologen Braden Tierney hadde nettopp oppdaget at mennesker har 232 millioner gener når bidraget fra bakteriene i vår indre telles med.

Neste skritt var å undersøke akkurat hvor stor innflytelse alle disse genene har på helsen vår.

Tierney kastet seg over en metode som forskerne normalt bruker til å undersøke hvordan våre egne gener påvirker risikoen for å utvikle sykdommer som for eksempel diabetes eller alzheimer.

Denne typen studie kalles på engelsk for et genome-wide association study – eller bare GWAS – og undersøker små genetiske variasjoner i tusenvis av korte gensekvenser.

Forskerne sammenligner sekvensene fra friske og syke personer og bruker deretter algoritmer til å lete etter sekvenser som typisk finnes hos de syke, men ikke de friske.

Dermed kan forskerne se hvilke sekvenser som øker risikoen for den sykdommen – og de sekvensene kan leger deretter lete etter når de skal vurdere en pasients risiko for å utvikle en bestemt sykdom.

© B. Stecher/LMU Munich

Tierney utførte et utvidet GWAS. Han tok med andre forskeres studier og lette etter bakterielle gensekvenser som var knyttet til sykdommer. I 2020 la han fram resultatene – og de var forbløffende. Tarmbakterienes gener har større innflytelse på helsen enn våre egne gener.

Ved hjelp av bakteriene kunne Tierney for eksempel vurdere en persons risiko for tarmkreft med 50 prosent større nøyaktighet enn han kunne ved hjelp av personens egne gener.

For elleve andre sykdommer – for eksempel schizofreni, høyt blodtrykk og astma – var tarmfloraen i gjennomsnitt en 20 prosent bedre indikator for sykdom enn personens gener.

Den eneste sykdommen der personens egne gener spilte en større rolle enn bakterienes, var diabetes.

En annen studie fra 2020 støtter Tierneys resultater. Den finske legen Teemu Niiranen brukte en helseundersøkelse fra 2002, der 7211 tilfeldig utvalgte finner i alderen 20–70 år hadde avgitt en avføringsprøve.

500 til 1000 arter af bakterier lever i et menneskes tarmsystem.

Prøvene var fortsatt intakte etter 18 år, og Niiranen hentet ut DNA fra bakteriene. Ut fra gensekvensene kunne han fastslå hvilken type bakterier hver enkelt person hadde i tarmfloraen.

Siden 2002 var ti prosent av forsøksdeltakerne døde, og Niiranen undersøkte om de avdødes tarmbakteriene kunne ha spilt en rolle. Analysene viste at forekomsten av bakterier av typen Enterobacteriaceae, som blant annet omfatter E. coli og Salmonella, var størst blant de avdøde, og at det økte risikoen for å dø innen de neste 15 år med 15 prosent. Hvordan bakteriene bidro til den økte dødeligheten, er fortsatt usikkert.

Men en del av forklaringen er antagelig at mikrobenes nedbrytning av tarmens innhold – både mat og legemidler – resulterer i avfallsstoffer som kan skade hjernen eller øke risikoen for hjerte-kar-sykdommer.

Sammenhengen mellom dødelighet og tarmbakterier var til stede hos personer fra både den østlige og den vestlige delen av Finland – to befolkningsgrupper som har en ulik genetisk bakgrunn og livsstil.

Resultatene viser altså at bakterienes innflytelse på helsen kan være viktigere enn både arv og miljø.

Bakterier spidder hverandre

Kroppen inneholder både godartede bakterier og bakterier som kan være skadelige hvis de får overtaket og opptrer i for store mengder.

De to grupperingene utkjemper en evig kamp om herredømmet, og det handler ikke bare om å utkonkurrere hverandre ved å komme først til kostens næringsstoffer.

Mikrobiologen Joseph Mougous har gjennom de siste årene kartlagt hvilke våpen tarmens bakterier bruker i sine innbyrdes stridigheter. Et av disse våpnene kalles type VI-sekresjonssystem, eller bare T6SS.

Våpenet består av en giftbelagt nål som den angripende bakterien skyter ut gjennom cellemembranen sin og inn i en annen bakterie som våger seg for tett på.

Inne i offeret blir giften frigjort, og resultatet er at offeret enten dør eller får ødelagt energiproduksjonen, slik at den ikke kan vokse og formere seg.

Før en bakterie avfyrer sin giftbelagte nål, er den selv utsatt for giften, så for å beskytte seg sørger bakterien for å produsere en motgift.

Alle de bakteriene som bruker T6SS, har utviklet sine egne gifter og motgifter, og de er utrustet med nettopp den motgiften som nøytraliserer sin egen gift.

Joseph Mougous og kollegene hans studerte i 2019 T6SS-våpenet i tarmbakterien Bacteroides fragilis, og som forventet inneholdt mikroben et gen som dannet motgiften mot dens egen gift.

Men da Mougus undersøkte en avføringsprøve fra en person med nettopp denne bakterien i tarmfloraen sin, så han at det samme genet også var til stede i mange andre bakteriearter i personens tarm.

Ved å finstudere genene kunne forskeren slå fast at de andre bakteriene så å si hadde stjålet genet for motgiften fra Bacteroides fragilis og dermed gjort seg usårlige overfor dette våpenet.

Mikrobenes evige krig i kroppen din kan bety liv og død for deg. Seierherren bestemmer om du er beskyttet mot for eksempel type 2-diabetes – eller om du i stedet vil bli rammet av den alvorlige lidelsen, som kan medføre skader på flere livsviktige organer.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

De gode vinner: trinn 1

Tarmbakterien Faecalibacterium lever av kostfibre (grønn), og et fiberrikt kosthold øker mengden av bakterien, slik at den blir i stand til å holde den ugunstige bakterien Prevotella (rød) nede. Faecalibacterium bryter ned fibrene til fettsyrer med korte
kjeder, som får tarmveggen til å produsere hormonet GLP-1 (blå).

© Lotte Fredslund & Shutterstock

De gode vinner ; Trin 2

Hormonet GLP-1 havner i blodet og transporteres til bukspyttkjertelen. Her binder det seg til spesielle reseptorer på overflaten av organets såkalte betaceller (grønne) og får dem til å produsere hormonet insulin (rød), som spiller en avgjørende rolle i reguleringen av blodsukkeret. GLP-1 kan på denne måten hjelpe med å motvirke blant annet type 2-diabetes.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

De onde vinner: Trinn 1

Faecalibacterium (grønn) trives ikke med et fiberfattig kosthold, og da blomstrer konkurrenten Prevotella (rød) opp. Den frigir blant annet stoffet lipopolysakkarid (LPS) (gul), som plager tarmveggen og skaper lekkasjer.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

De onde vinner; Trin 2

LPS trenger gjennom tarmveggens lekkasjer og inn i blodet. Stoffet binder seg til kroppens immunceller og stimulerer dermed cellene til å frigi såkalte cytokiner (røde). De rammer blant annet muskel- og leverceller og gjør dem mindre følsomme overfor insulin. Dermed øker de risikoen for type 2-diabetes.

Og bakteriene hadde ikke bare motgift som beskyttet dem mot angrep fra Bacteroides fragilis, men også en lang rekke andre motgifter som ga dem beskyttelse mot andre bakterier.

Resultatet viser at tarmens bakterier i stor grad stjeler motgiftgener fra hverandre – et tegn på at de hele tiden er i krig med hverandre. Våpenkappløpet holder de enkelte artene i sjakk og sikrer en form for balanse i tarmen.

Dessuten er det et vern mot fremmede bakterier. Når en ny mikrobe finner veien inn i tarmen, vil den være i trøbbel fordi den ikke har motgift mot de innfødtes giftbelagte nåler.

Joseph Mougous sammenlignet også avføringsprøver fra ulike personer, og her viste det seg at bakteriene i den enkelte personens tarmflora hadde unike samlinger av motgiftgener.

Det tyder på at T6SS-våpensystemet og de tilhørende motgiftgenene er med på å opprettholde en helt enestående og individuell tarmflora som kan være vanskelig å endre, og det kan være en ulempe for helsen vår.

Hvis en persons tarm inneholder mange skadelige bakterier, er en endring i tarmfloraens sammensetning kanskje den eneste måten å redde personens liv på.

Derfor leter forskerne etter effektive metoder som kan utradere skadelige bakterier uten å skade de godartede.

Du kan påvirke kampens utfall

Mange forsøker å framelske godartede bakterier i tarmen og bekjempe ondartede ved hjelp av såkalt probiotika – matvarer eller piller som inneholder gode bakterier.

Et av de mest populære produktene er yoghurt, som – når den ikke er varmebehandlet – kan inneholde de godartede bakteriene Lactobacillus, Bifidobacterium og visse former for Streptococcus.

Det samme gjelder andre fermenterte matvarer som for eksempel sur­kål, miso og soya. Tross produktenes popularitet er det imidlertid ikke noen solid vitenskapelig dekning for at bakterier inntatt gjennom kosten kan påvirke tarmfloraens sammensetning.

Derimot er det veldokumentert at vi kan påvirke tarmfloraen vår ved å spise matvarer som de godartede bakteriene foretrekker. Lactobacillus og Bifidobacterium er for eksempel glade i komplekse karbohydrater, og et kosthold med mye plantefiber kan derfor bidra til å øke disse bakterienes antall i tarmfloraen.

Et fiberrikt kosthold er i det hele tatt velegnet til å fremme en sunn tarmflora – det demonstrerte biokjemikeren Nimbe Torres i en studie fra 2018.

Gjennom tre måneder satte hun 81 pasienter med type 2-diabetes på en tøff diett der halvparten skulle spise et fiberrikt kosthold, mens den andre halvparten fikk mat med et lavt fiber­innhold.

25 til 54 prosent av avføringens tørrvekt består av bakterier.

Kosten hadde en markant innflytelse på tarmfloraen. Den fiberrike kosten fikk andelen av den skadelige Prevotella-bakterien til å falle, mens den godartede Faecalibacterium, som har spesialisert seg på å håndtere plantefibre, formerte seg.

Det stikk motsatte gjorde seg gjeldende for det fiberfattige kostholdet. Samtidig viste blodprøver at pasientenes diabetes ble forverret av mangel på fiber, mens sykdommen bedret seg på grunn av det fiberrike kostholdet.

Genvåpen skyter ned fiendene

Ikke alle ondartede bakterier kan bekjempes med enkle kostholdsendringer.

Leger forsøker derfor å påvirke bakteriesammensetning i tarmen ved hjelp av antibiotika som først og fremst går utover de ondartede bakteriene, men den behandlingen er ofte uhensiktsmessig fordi den ikke kan unngå å også skade de vennligsinnede bakteriene.

For å løse problemet har det danske bioteknologifirmaet SNIPR Biome begynt å blande seg inn i tarmbakterienes innbyrdes kamp med et helt nytt våpen.

Firmanavnet leder tankene mot det engelske ordet for snikskytter, og bedriften sikter målrettet etter å få bukt med nøye utvalgte ondartede bakterier i tarmen.

© SNIPR biome

Derfor utnytter firmaets forskere det relativt nye genetiske verktøyet CRISPR som kan skreddersys til å gjenkjenne bestemte gener og klippe dem i stykker.

Forskerne har justert verktøyet slik at det spesifikt klipper i genene hos bestemte typer av E. coli og Klebsiella, som ofte står bak de alvorlige inflammatoriske tarmsykdommene Crohns sykdom og colitis ulcerosa.

Det skreddersydde verktøyet skal på sikt pakkes i en pille som pasienter med disse sykdommene kan svelge. I tarmen vil CRISPR-verktøyet finne fram til de farlige bakteriene og klippe genene deres i stykker slik at de dør – samtidig overlever alle andre bakterier i tarmen.

Målrettet snikmord på fienden – forskerne vil bruke genverktøyet CRISPR til å drepe nøye utvalgte bakterier i tarmen. Det kan være en kur mot alvorlige tarmsykdommer som for eksempel Crohns sykdom.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Pille inneholder gen for molekylær saks

Pasienten tar en pille som inneholder nanopartikler lastet med to gener. Det ene koder for en molekylær saks som kan klippe i DNA. Den andre kodene for et lite stykke guide-RNA som kan vise saksen veien til et nøye utvalgt gen i de ondartede bakterienes DNA.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Nanopartikler leverer gener til bakterier

I tarmen trenger nanopartiklene gjennom tarmbakterienes cellevegg og avleverer genene. Alle bakteriene blir instruert til i å danne den molekylære saksen og guide-RNA-et som begynner å lete etter det ønskede genet hos bakterien.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Gensaks ødelegger bakterienes DNA

Guiden og saksen finner genet hos de ondartede bakteriene (rød) og klipper over DNA-et. Resultatet er at bakterien dør på få minutter. De godartede bakteriene (grøn) har ikke det genet som guiden leter etter og DNA-et deres forblir dermed uskadet.

Metoden har allerede blitt testet på mus, rotter og griser. Direktør og grunnlegger av SNIPR Biome, Christian Grøndahl, forklarer at behandlingen fjerner de sykdomsfremkallende bakteriene fra dyrenes tarmer, og han regner med at forsøk på mennesker er på vei om to til tre år.

Og metoden kan ifølge Grøndahl brukes til enda mer enn en kur mot tarmsykdommer: «Jeg forventer at piller med skreddersydd CRISPR-verktøy på sikt kan bekjempe en lang rekke nøye utvalgte bakterier og dermed bli framtidens behandling av så ulike sykdommer som tykktarmsbetennelse, autisme, demens og diabetes.»

Firmaet arbeider allerede nå for å gjøre metoden til et banebrytende nytt våpen i kampen mot multiresistente bakterier.