Kroppen

Kroppen din er ukjent territorium

Du inneholder tusenvis av celletyper som forskerne ikke kjenner til. Helt ny teknologi har avslørt et gapende hull i kunnskapen vår om kroppen – men et globalt forskningsprosjekt er på vei til å lukke det. Over tusen forskere kjemper nå for å kartlegge organene våre, og oppdagelsene kan føre til nye behandlinger mot alt fra kreft til cystisk fibrose.

Du inneholder tusenvis av celletyper som forskerne ikke kjenner til. Helt ny teknologi har avslørt et gapende hull i kunnskapen vår om kroppen – men et globalt forskningsprosjekt er på vei til å lukke det. Over tusen forskere kjemper nå for å kartlegge organene våre, og oppdagelsene kan føre til nye behandlinger mot alt fra kreft til cystisk fibrose.

Claus Lunau

Hjerneforskeren Ed Lein ser forbauset på resultatene fra analysen av hjerneceller i det ytterste laget av hjernebarken.

Sammen med kollegene sine på Allen Institute i Seattle i USA har han nettopp undersøkt hjernene fra to avdøde personer og identifisert alle de velkjente typene av hjerneceller.

Men forskerne har også støtt på en usedvanlig celletype de aldri har stiftet bekjentskap med før.

De er ivrige etter å se hvordan den ukjente cellen ser ut, så de finner fram mikroskopet. Det viser seg at cellen har en karakteristisk form: en rund cellekropp med en stor mengde tynne utløpere.

Formen minner om en nype fra en rosebusk, og cellen får derfor navnet rosehip cell – nypecelle.

Celler

Forskere har nettopp oppdaget en ny hjernecelle: nypecellen. (øverst).

© Tamas Lab/University of Szeged

Oppdagelsen, som ble gjort i samarbeid med andre forskergrupper fra USA og Europa, er et av de første i et nytt globalt prosjekt som kalles Human Cell Atlas.

Prosjektet har som mål å kartlegge samtlige celler i menneskekroppen og på den måten revolusjonere vår sparsomme innsikt i cellenes aktiviteter.

Omkring 1500 forskere fra 62 land er med i prosjektet, og de har allerede funnet en rekke hittil ukjente celletyper og tegnet detaljerte kart over flere av organene våre.

Gjennombruddene har blant annet avslørt hvilke celler som står bak den uhelbredelige sykdommen cystisk fibrose, og hvordan kreftceller går til motangrep på en ellers lovende immunterapi.

Prosjektet baner nå vei for behandlingsformer som utnytter sykdommenes skjulte svakheter.

Hver celle har sitt eget mønster

I kroppen er det et enormt mangfold av celler som utfører en lang rekke ulike oppgaver og ser helt forskjellige ut. Røde blodlegemer er fylt til randen med proteinet hemoglobin, fordi de skal transportere oksygen rundt med blodet.

Nerveceller har lange nervetråder og tette forbindelser med naboene, som sikrer rask og effektiv kommunikasjon. Og fettceller kan bli mer enn 200 ganger større enn røde blodlegemer fordi de lagrer fett som energireserver.

Variasjonen i celletyper i kroppen blir ikke mindre forbløffende av det faktum at de alle har akkurat det samme DNA-et.

VIDEO: Lær mer om den nyoppdagede hjernecellen: nypecellen!

Cellene uttrykker imidlertid DNA-et på hver sin måte og produserer dermed ulike proteiner. En hjernecelle uttrykker for eksempel gener som sørger for at det blir dannet signalstoffer som dopamin og serotonin.

De genene er derimot ubrukelige for immunceller, som i stedet trenger gener til å danne stoffer som kan hjelpe til med forsvaret mot infeksjoner.

Hver enkelt celletype har derfor sitt eget mønster av aktive og inaktive gener, og det er det som fører til det store mangfoldet av form og funksjon.

I løpet av de siste 150 årene har forskerne identifisert celletyper ut fra blant annet form og plassering i kroppen – og det har resultert i at det har blitt oppdaget omkring 200 ulike celletyper.

Men i de siste tiårene har nye teknikker gjort det mulig å se akkurat hvilke gener cellene uttrykker, og mye tyder nå på at kroppens celler kan deles i langt flere typer – kanskje flere tusen.

30 billioner celler – så mange celler består menneskekroppen av ifølge en studie fra 2016.

Selv med avanserte genteknologiske metoder har forskerne imidlertid så langt hatt store problemer med å skaffe seg et fullt overblikk over det omfattende virvaret av celler i kroppen.

De måtte nøye seg med enten å undersøke noen få celler av gangen eller se hvilke gener som samlet sett var aktive i et organ, uten å få innblikk i hvilke celler i organet som uttrykte hva.

Men det har ny teknologi gjort noe med, og i dag kan forskerne analysere genaktiviteten til hver enkelt celle i en prøve som består av flere hundre tusen celler.

Algoritme avslører nye celletyper

En av grunnsteinene i prosjektet Human Cell Atlas er en teknikk som kalles single-cell RNA sequencing eller scRNA-seq.

I løpet av de siste ti årene har teknologien blitt så avansert at forskerne på kan måle genaktiviteten i hver enkelt celle i en vevsprøve.

Og det er dette som gjør teknologien så velegnet til å kartlegge menneskekroppen.

En banebrytende teknologi som kalles single-cell RNA sequencing lar forskerne lese aktive gener fra hundretusenvis av celler på en gang. Og egne DNA-strekkoder gjør det mulig å spore hvert enkelt aktivt gen tilbake til en celle.

© Claus Lunau

Celler får en perle hver

Forskerne oppløser en vevsprøve og sender cellene fra vevet (pink) inn gjennom et rør. Her blandes de først med små perler (blå, gule og grønne), før det tilsettes olje. Oljen gjør at det dannes små vanndråper som inneholder én celle og én perle i hver.

© Claus Lunau

DNA fanger aktive gener

Cellen (rosa) frigir RNA-molekylene sine (hvite), som avspeiler de aktive genene. RNA-et binder seg til små biter av DNA som forskerne har plassert på perlen (blå). Alle bitene inneholder en bestemt DNA-strekkode som bare finnes på denne perlen.

© Claus Lunau

Forskere sporer strekkoder

Cellens RNA oversettes til DNA-sekvenser som inneholder strekkoden (blå). Forskerne sekvenserer DNA-et fra alle vanndråpene på en gang, men kan spore hver sekvens tilbake til en enkelt perle og celle – takket være strekkodene.

Hadde cellene bare hatt to eller tre gener, hadde det vært lett å kategorisere cellene etter genaktivitet.

Men med mer enn 20 000 gener er det så mange kombinasjonsmuligheter at forskerne må ty til nyutviklede algoritmer som kan håndtere de enorme datamengdene.

Ut fra dataene som samles inn, plasserer algoritmen hver celle på en form for koordinatsystem med mer enn 20 000 dimensjoner – én dimensjon for hvert gen – og alt etter genenes aktivitetsnivå får cellen sin egen plass i koordinatsystemet.

Celler som ligger på hverandre i systemet, har nesten det samme mønsteret av genaktivitet, og de kan derfor plasseres i samme celletype.

Algoritmen identifiserer avgrensede klynger av celler i koordinatsystemet og gir dermed forskerne et overblikk over hvilke celletyper som er til stede i vevet.

Og det har nå altså ført til at det har blitt oppdaget mange nye celletyper og undergrupper av allerede kjente celletyper.

Nye celler kan gi nye behandlinger

Ed Leins nypecelle var en av de første oppdagelsene til Human Cell Atlas. Den er en nervecelle, men i motsetning til mange andre nerveceller bremser den de elektriske signalene i stedet for å sende dem videre.

Dermed er den med på å styre hvilke beskjeder som når fram – og det er viktig for å sikre at hjernen ikke drukner i unødvendige signaler.

Men nypecellen er ikke den eneste nye celletypen Human Cell Atlas har avslørt – og antagelig heller ikke den viktigste.

Den æren tilfaller kanskje de såkalte ionocyttene i lungene. Ionocyttene uttrykker høyere nivåer av et gen som kalles CFTR enn noen andre celler i kroppen.

CFTR har hovedrollen i cystisk fibrose – en genetisk sykdom som mer enn 70 000 mennesker lider av på verdensplan.

Genet koder for et protein som transporterer vann og klorid-ioner inn og ut av celler og er involvert i utskillelsen av slim i lungene.

Personer med en mutasjon i genet former et tykkere lag av slim i lungene enn normalt og lider derfor av en rekke livsfarlige pusteproblemer.

84 prosent av kroppens celler er røde blodlegemer. Men de røde cellene utgjør bare 4 prosent av kroppsvekten.
© Shutterstock

Tross tiår med intensiv forskning på sykdommen finnes det fortsatt ingen kur, men funnet av ionocyttene bringer ny optimisme for framtiden.

Forskere har lenge trodd at produksjonen av CFTR-proteinet var fordelt på en rekke av de velkjente cellene i luftveiene.

Men den nye oppdagelsen viser at CFTR stort sett kommer til uttrykk i ionocyttene, som bare utgjør omkring én prosent av luftveiscellene.

Den innsikten åpner for helt nye typer behandling for cystisk fibrose. Forskerne kan rette behandlingen mot ionocyttene i forsøk på å sikre normal CFTR-aktivitet i personer født med cystisk fibrose.

Kart løser gåte om graviditet

Human Cell Atlas handler om mer enn bare å finne nye celletyper. Et av prosjektets viktigste mål er å tegne detaljerte kart over cellene i de enkelte organene og vevstypene og finne ut hvordan cellene samarbeider.

Biologen Aviv Regev fra MIT i USA er en av drivkreftene som står bak Human Cell Atlas.

© Casey Atkins Photography, courtesy of Broad Institute

I en av underprosjektene fokuserte forskerne på det vevet som forbinder mor og foster i de første ukene av graviditeten.

På dette tidspunktet festes morkaken til livmoren via et slimlag som dannes i livmoren, kalt decidua. Tidligere har kunnskapen vår om dette laget vært svært begrenset.

Forskerne visste at celler fra fostret kommuniserer og blander seg med morens celler i decidua, og at laget er ekstremt viktig i de tidlige stadiene av graviditeten.

Men akkurat hvordan cellene til moren og fostret interagerer med hverandre, har vært en gåte.

Normalt går immunforsvaret til angrep på fremmede celler, men under graviditeten holdes morens immunforsvar i ro, på tross av at et helt annet menneske inntar kroppen hennes.

Etter kartleggingen av decidua i regi av Human Cell Atlas har forskerne nå fått innblikk i hvordan cellene til moren og fostret kommer overens.

38 billioner bakterier holder til i kroppen vår, men de veier bare om lag 200 gram til sammen.
© Shutterstock

Forskerne kartla omkring 70 000 celler fra decidua, og analysene avslørte både nye typer celler og ga samtidig innblikk i hittil ukjent samspill mellom cellene.

Forskerne fant blant annet tre typer immunceller som skiller seg fra tilsvarende immunceller i blodet. Særlig den ene av de nye celletypene ser ut til å ha et tett forhold til fostret.

Den danner proteiner som gjenkjenner fostrets celler og frigir samtidig stoffer som demper aktiviteten til andre immunceller.

Alt i alt har kartet over decidua avslørt et miljø som er veldig godt egnet til å dempe immunsystemets reaksjon på invasjonen av cellene til fostret.

Den nye kunnskapen kan kanskje hjelpe kvinner som har problemer med å bli gravide fordi de har en type immunceller som har en tendens til å avstøte fostret.

Prosjekt avslører kreftgener

Forskerne er også i full gang med å utforske leveren. Den er et av de viktigste organene i kroppen, blant annet ved å fjerne giftstoffer, rense blodet og justere stoffskiftet.

Leveren er dessuten det eneste organet som kan gjendanne seg selv – faktisk etter å ha vært helt nede på 25 prosent av sin opprinnelige størrelse.

Men selv om leveren har blitt grundig utforsket i over hundre år, har noen av levercellene vært skjult for vitenskapen.

I hvert fall fram til forskere fra Human Cell Atlas-prosjektet kartla cellene i levervev fra ni donorer.

Forskerne analyserte mer enn 10 000 celler. De fant først og fremst celletyper som allerede var kjent, men avslørte også undergrupper av leverceller som vitenskapen aldri har støtt på før.

Blant annet oppdaget de en ny type celle i leverens galleganger – et nettverk av ganger som fører galle fra leveren til galleblæren.

Cellen fungerer som stamcelle og kan utvikle seg til både vanlige leverceller og til gallegangsceller.

I tillegg til friske levere så forskerne også på levere som var rammet av kreft – og ved å sammenligne de to klarte forskerne å finne fram til en rekke gener som er involvert i forvandlingen av friske celler til kreftceller.

Dermed er det nå mulig å utvikle ekstremt målrettede behandlinger som kan bremse de tidlige stadiene av leverkreft.

Atlas gir nye behandlinger

De fleste sykdommer kan spores til uhensiktsmessige endringer på celleplan. Et komplett atlas over samtlige celler i kroppen vil gi forskerne gode forutsetninger for å gi presise diagnoser og tenke ut nye behandlingsformer.

Forskerne fra Human Cell Atlas-prosjektet er allerede på sporet av mer effektive behandlingsformer mot både cystisk fibrose, inflammatoriske sykdommer og kreft.

Med kjennskap til ionocyttene i lungene og den sentrale rollen de har for cystisk fibrose, kan forskerne nå arbeide med genterapier som er spesifikt rettet mot disse cellene og retter det muterte CFTR-genet.

Ny lungecelle er involvert i sykdommen cystisk fibrose.

© Montoro et al./Nature 2018

Ved inflammatoriske sykdommer kan det, i motsetning til ved cystisk fibrose, være hundrevis av gener som er involvert, der hver og en bidrar til sykdommen.

Mange av genene er fortsatt ukjente for forskerne, som verken vet hva genene gjør eller hvilke celler de er mest aktive i. Det endrer seg med det nye atlaset.

For eksempel har forskere kartlagt celler i tarmvev fra friske personer og fra personer med inflammatoriske tarmsykdommer.

Ved å sammenligne cellene oppdaget forskerne en håndfull celler i det syke vevet som ikke fantes i det hele tatt i det friske. Og de kunne se hvordan mer velkjente celler endret aktiviteten i det syke vevet.

Dermed har forskerne nå verktøyene til å utvikle behandlinger som fjerner de syke cellene eller retter opp i genaktiviteten i dem.

Et kart over cellene i lungene har avslørt en ny celletype, ionocytten, som spiller en sentral rolle i den uhelbredelige sykdommen cystisk fibrose. Forskerne håper nå at genterapi rettet mot ionocyttene kan revolusjonere behandlingen av sykdommen.

© Claus Lunau

Nanopartikler sporer opp lungeceller

Genterapi mot cystisk fibrose kunne omfatte genverktøyet CRISPR innsatt i nanopartikler (grønne) som pasienten puster inn. Partiklene havner i slimet i lungene (hvitt lag), der de har adgang til den nyoppdagede celletypen, ionocytten (oransje). Partiklene kan utstyres med såkalte antistoffer som sikrer tett kontakt med ionocyttene.

© Claus Lunau

Partikler frigir gensaks

Når antistoffene på nanopartikkelen binder seg til overflaten av ionocyttens overflate, smelter partikkelen sammen med cellen, slik at partikkelens innhold havner i cellen. Innholdet består av CRISPR (lysegrønn) samt en frisk versjon av CFTR-genet (oransje).

© Claus Lunau

Gensaks fjerner det syke genet

CRISPR omfatter en RNA-streng som sporer opp det syke CFTR-genet i cellekjernen (grå), og et enzym som klipper det over (grønn). Cellen forsøker å lime sammen endene, men vil da i stedet sette inn den friske versjonen av genet i hullet(oransje). Dermed har cellen nå bare ett friskt CFTR-gen.

Kunnskap om kreftcellers genaktivitet har også gitt forskerne et sterkt kort på hånden.

Såkalte immunterapier, som hjelper immunsystemet med å bekjempe kreft, har vist seg som lovende behandlinger, men de virker ikke på alle – og i mange tilfeller virker de bare i en begrenset periode, før kreftcellene bygger opp resistens.

En kartlegging av kreftsykt vev har vist at kreftceller som bygger opp resistens mot immunterapi, skrur på et spesifikt genetisk program som beskytter dem mot behandlingen.

Og forskerne har nå funnet en måte å lure kreften på ved å kombinere immunterapien med et legemiddel som skrur av kreftcellenes beskyttelsesprogram.