Topptrente celler finner hjernekreft

Hjernen inneholder milliarder av hjelpeceller som sikrer at nervecellene dine fungerer. Men hjelpecellene kan utvikle seg til kreft. Nå har forskerne utviklet et kraftig våpen mot de syke cellene.

Hjernen inneholder milliarder av hjelpeceller som sikrer at nervecellene dine fungerer. Men hjelpecellene kan utvikle seg til kreft. Nå har forskerne utviklet et kraftig våpen mot de syke cellene.

Bak pannebrasken din arbeider en enorm hær av nerveceller. Den består av 86 milliarder soldater – men den er ikke i overtall. Gjemt mellom nervecellene finnes det en enda større hær. En hær av helt andre celler med tynne armer som vikler seg rundt nerveceller og blodkar: hjernens støtteceller.

Støttecellene kontrollerer hvilke stoffer som får slippe inn og ut av hjernen, de leverer energi til nervecellene, de sikrer at hjernen kan sende signaler, de styrer nervecellenes aktivitet, og de beskytter hjernen mot virus og bakterier. De er helt uunnværlige. Men de kan skape problemer. Omkring 7 av 100 000 mennesker blir hvert år rammet av ondartet hjernekreft, og støttecellene står trolig bak 80 prosent av tilfellene.

Kreft

241.037 mennesker døde i 2018 av hjernekreft i verden.

© Hellerhoff

Mutasjoner forvandler de viktige cellene til kreftceller, og legene har i dag ingen virkelige effektive våpen som kan slå ned denne kreftformen. Under ti prosent av pasientene lever mer enn fem år etter diagnosen.

Men en ny behandling blir nå testet på mennesker. Forskerne sender en flokk topptrente immunceller inn i pasienten, og de første resultatene ser lovende ut: Den målsøkende eliteenheten oppsøker hjernesvulsten og går til angrep på kreftcellene.

Barriere bremser medisiner

Hjernens støtteceller omfatter en rekke ulike celletyper, blant andre immunceller, kalt mikroglia, såkalte oligodendro-cytter, som fungerer som isolering for de elektriske kretsene i hjernen, og astrocytter, som styrer hvilke stoffer nervecellene får adgang til.

Dessuten inneholder hjernen ulike typer stamceller som blant annet leverer nye støtteceller.

Stjerneceller styrer hjernen

De beskytter, de skaffer næring, og de rydder opp. Stjerneformede celler som kalles astrocytter er uunnværlige for hjernens aktivitet.

Mutasjoner i stamceller eller astrocytter er de mest utbredte årsakene til aggressiv hjernekreft.

Mutasjonene får cellene til å dele seg uten begrensninger helt til de ødelegger vevet rundt seg – og resultatet er i mange tilfeller døden.

Pasienter med hjernekreft har dårligere utsikter enn andre kreftpasienter, dels fordi det er vanskelig å operere i hjernen uten å skade friskt vev eller skade viktige blodkar, dels fordi hjernen har et forsvarsverk, den såkalte blod-hjerne-barrieren, som holder mange legemidler ute.

Pasienter med den mest ondartede typen hjernekreft, glioblastom, lever i gjennomsnitt 15 måneder etter diagnosen.

Barrieren omslutter hjernens blodkar og består av celler som bare lar utvalgte stoffer passere fra blodet og inn til hjernecellene. Særlig vannløselige stoffer som for eksempel salter har problemer med å passere blod-hjerne-barrieren, mens fettløselige stoffer som oksygen kan passere forholdsvis enkelt. Barrieren skal sikre de beste betingelsene for hjernecellene, men den er også grunnen til at 95 prosent av de legemidlene som blir testet i kampen mot sykdommer i hjernen, må forkastes.

Men det er ikke umulig å utvikle en behandling mot hjernekreft. Forskerne er nå i full gang med å teste en ny behandling som kan passere hjernens barriere og gå til angrep på kreftcellene uten å gjøre skade på det friske vevet.

Forskere trener immunceller

Legene har i dag tre våpen mot hjernekreft. Det første er kirurgi, som særlig blir brukt hvis sykdommen oppdages tidlig. Fordi kirurgene må være ekstremt forsiktige når de opererer, kan det være vanskelig å få fjernet alle kreftcellene. Derfor blir kirurgien ofte supplert av to andre våpen, stråling og cellegift, som skal drepe resten av kreftcellene.

Dessverre er ingen av behandlingene spesielt effektive, og bare om lag fire prosent av pasientene med den mest aggressive typen hjernekreft, glioblastom, lever mer enn fem år etter at de har fått diagnosen.

Feil i DNA skaper nye proteiner. Og de nye proteinene kan forvandle hjernens støtteceller til kreftceller som invaderer og ødelegger hjernen.

© Claus Lunau

Feil endrer DNA i cellen

Cellen inneholder proteiner som forhindrer kreft. De sørger for eksempel for at det ikke oppstår feil i DNA-et, altså mutasjoner, når cellen deler seg. Med tiden kan mutasjoner likevel hope seg opp i noen celler. Resultatet er at viktige gener blir endret eller slått ut.

© Claus Lunau

Proteiner skaper kreftcelle

Gener i cellen koder for proteiner, og mutasjonene forårsaker derfor endringer i proteinene. Det kan innebære at proteiner som tidligere sørget for å forhindre kreft, nå er inaktive, eller at det dannes nye proteiner som for eksempel endrer cellens form eller får den til å dele seg raskt.

© Claus Lunau

Svulst ødelegger hjernen

Cellen er nå en kreftcelle, og den begynner å dele seg raskt og danne en svulst. Svulsten kan ødelegge vevet som ligger rundt den – noen ganger med døden til følge.

Derfor holder kreftforskere overalt i verden nå på å utvikle et fjerde våpen til legene: immunterapi. Behandlingen bruker immunceller til å ta livet av kreften, og en variant av behandlingsformen resulterte i 2018 i en nobelpris til oppfinnerne.

Forskerne kan for eksempel sprøyte inn stoffer i pasienten for å aktivere immuncellene, eller de kan ta ut immunceller av pasienten og trene dem opp til å gjenkjenne bestemte proteiner på overflaten av kreftcellene. Immuncellene kan selv oppsøke og drepe svulsten – og de skader ikke det friske vevet. Metoden har vist seg å være effektiv, og flere typer immunterapi har allerede blitt godkjent.

Kreft

Immunsystemets såkalte T-dreperceller (rødt) kan spore opp og drepe kreftceller (blå).

© Alex T. Ritter et al. 2015

Problemet er at behandlingen sjelden tar livet av alle kreftcellene, og etter en tid vil kreften derfor vokse fram igjen. En mulig forklaring er at immuncellene hittil har blitt trent opp til å gjenkjenne noen få proteiner på kreftcellene. Cellene i en svulst er veldig ulike, og derfor vil det ofte være noen få kreftceller som ikke har de proteinene som immuncellene er trent opp til å gjenkjenne. Disse cellene overlever og kan begynne å danne en ny kreftsvulst.

En ny type immunterapi utviklet av en gruppe danske forskere, blant andre legen Walter Fischer, kan kanskje løse dette problemet. Forskerne trener opp immunceller fra pasienten til å gjenkjenne en lang rekke proteiner på kreftcellene. Dermed er sannsynligheten mye mindre for at noen kreftceller klarer å slippe unna angrepet. Og behandlingen har allerede vist lovende resultater i forsøk med mennesker.

Kreftsvulster skrumper

25 pasienter meldte seg til å prøve den nye immunterapien til Fischer og hans kolleger. Disse pasientene hadde prøvd andre behandlingsformer, men ingenting hadde virket. Nå hadde de bare noen få måneder igjen å leve. Fischers forsøk var et såkalt fase 1-forsøk. Formålet var først og fremst å undersøke bivirkninger, og behandlingen besto av tre innsprøytinger med immunceller over fem måneder.

Dessverre overlevde bare ti av pasientene lenge nok til å gjennomføre hele det planlagte forløpet. Sju av dem fortsatte senere behandlingen og mottok flere innsprøytinger. Kreftsvulsten hos den ene av pasientene sluttet å vokse, og i tre andre pasienter begynte svulsten å skrumpe kraftig.

Kræft

Walter Fischer og hans kolleger behandlet en 75 år gammel hjernekreftpasient med trente immunceller. Etter åtte behandlinger over halv annet år var svulsten skrumpet inn med 63 prosent.

© Alexei F. Kirkin et al./Nature

Store forbedringer hos pasienter med framskreden hjernekreft er sjeldne, og fase 1-forsøk viser at den nye immunterapien ser ut til å oppnå målet uten store bivirkninger. Forsøket beviser ikke at behandlingen er mer effektiv enn tidligere behandlinger – det krever et større forsøk – men Walter Fischer er optimistisk. Han så hvordan en eldre kvinne, som var lammet av kreften, reiste seg fra rullestolen.

Halvannet år etter den første innsprøytingen var helt fri for kreftceller. Dessverre døde hun senere av en hjertesykdom. En eldre mann som hadde en enorm kreftsvulst i hjernen, opplevde også en markant bedring. Han ble i stand til å spille musikk igjen. Etter noen år vokste svulsten imidlertid tilbake, og han døde.

Legen Walter Fischer og kollegene hans har satt sammen et banebrytende treningsprogram som lærer immunceller å snuse opp kreftceller dypt inne i hjernen.

© Claus Lunau

Forskerne skrur på gener

Forskerne tar ut såkalte T-hjelperceller fra pasienten. Som andre friske celler har de blokkert de genene som koder for proteiner som kalles CT-antigener. Blokkeringen foregår via metylgrupper på DNA-et, men forskerne tilsetter nå stoffet 5-aza-CdR, som fjerner metylgruppene.

© Claus Lunau

Celler etterligner kreftceller

Genene for CT-antigener er nå låst opp, og T-hjelpercellene begynner å produsere antigenene. Antigenene havner blant annet på cellenes overflate. Andre friske celler har ikke disse antigenene på overflaten, men det har kreftceller – T-hjelpercellene ligner nå kreftceller.

© Claus Lunau

Hjelperceller trener immunceller

Forskerne tilsetter blod fra pasienten til T-hjelpercellene. Noen av blodets såkalte T-dreperceller kan binde seg til CT-antigenene, og når det skjer, begynner drepercellene å dele seg. Til slutt er det en stor gruppe dreperceller som kan gjenkjenne antigenene.

© Claus Lunau

Dreperceller angriper svulsten

T-drepercellene sprøytes inn i pasientens blod. De sirkulerer i blodet og hoper seg opp ved kreftsvulsten fordi de gjenkjenner antigenene på overflaten. Etter at drepercellene har bundet seg til svulsten, begynner de å skille ut giftige stoffer som tar livet av kreftcellene.

Håpet er nå at behandlingen vil virke enda bedre på pasienter der kreften ikke er like framskreden. Derfor er Fischer og kollegene hans nå i gang med et fase 2-forsøk, som skal teste immunterapiens virkning i 40 glioblastompasienter som er på et forholdsvis tidlig stadium i sykdomsforløpet.

Samtidig med immunterapien mottar pasientene en standardbehandling som består av stråling og cellegift. For å være sikker på at eventuelle forbedringer hos pasienter skyldes immuncellene, har forskerne dessuten inkludert en kontrollgruppe på 20 pasienter som bare mottar standardbehandlingen.

Mange forskere er skeptiske til den nye immunterapien, og resultatene fra fase 2-forsøket avventes med spenning av alle parter. Fischer og kollegene hans vet imidlertid at behandlingen kan ha svakheter. De mener at mangelen på effekt hos noen pasienter i fase 1-forsøket kan skyldes at kreften går til motangrep på immuncellene. Fenomenet er en utfordring for alle typer immunterapi – men en ny oppdagelse leverer kanskje en løsning.

Genendring hjelper immunceller

Hjernekreft får immunsystemets dreperceller til å gjemme seg i beinmargen. En ny studie utført av blant annet amerikanske og japanske forskere har avslørt at pasienter med framskreden glioblastom har svært få såkalte T-celler i blodet. De T-cellene de har, hoper seg opp i pasientenes beinmarg – og resultatet er at de ikke kan bekjempe kreften.

Forsøk i mus viste også at innsprøyting av friske T-celler ikke løser problemet. Etter 24 timer havnet de også i beinmargen. Dermed er problemet svært relevant for Fischers immunterapi og lignende behandlinger.

Kræft
© Shutterstock

Årsaken til det defekte immunforsvaret er at svulsten tvinger T-cellene til å fjerne en bestemt reseptor som kalles S1P1 fra overflaten. S1P1 hjelper normalt T-cellene med å finne veien ut fra lymfesystemet og ut i blodet, og uten den sitter de fast i beinmargen. For å løse problemet skapte forskerne genmodifiserte T-celler som ikke kunne fjerne S1P1 fra overflaten.

Når cellene ble sprøytet inn i kreftsyke mus, ble de i blodet i stedet for å gjemme seg. Andre typer genmodifiserte T-celler er allerede tatt i bruk i kampen mot kreft, så det er ikke usannsynlig at vi i framtiden vil se behandlinger mot hjernekreft som kombinerer genredigering av S1P1 med Fischers topptrente immunceller.

Video: Genspleisede immunceller brukes allerede i dag