Forskere erklærer krig mot migrene

Den voldsomme hodepinen koster jordas befolkning over 30 millioner aktive år fordi smertene gjør at folk ikke klarer å jobbe og utføre vanlige aktiviteter.

De fleste migreneanfallene varer noen få timer, men de kan stå på i opptil tre dager.

Hvor ofte anfallene kommer, varierer fra person til person. Noen får migrene med få dagers mellomrom, mens andre bare får det et par ganger i året.

To til fire anfall i måneden er vanlig. Det er særlig middelaldrende mennesker i den vestlige verden som plages av migrene, og kvinner rammes to til tre ganger så ofte som menn.

Selv om det er så mange mennesker som lider av sykdommen, har ikke forskerne fullt ut forstått hvorfor den oppstår, og mange pasienter har hatt problemer med å finne en effektiv behandling.

Men i mai 2018 godkjente amerikanske helsemyndigheter et legemiddel som kan halvere antallet migreneanfall.

De kliniske forsøkene som lå til grunn for godkjenningen, viste at 26 prosent av pasientene reagerte maksimalt på behandlingen og ble helt kurert.

Erenumab, som det aktive stoffet heter, ble godkjent i EU i juni 2018 og har etter hvert også blitt tatt i bruk i Norge, som legemiddelet Aimovig.

Erenumab er et antistoff som virker ved å nøytralisere effekten av et lite protein, CGRP, som i de siste årene er utpekt som hovedskurken bak migrene.

Hos de aller fleste er det helt harmløst, men hos migrenepasienter gjør det følenervene i hodet ekstremt følsomme, og forskerne er nå i gang med å finne ut hva som går galt.

Boret hull for å dempe smertene

I middelalderen ble migrene oppfattet som onde ånder i hodet, og det ble boret hull i hodet til noen pasienter for å slippe ut åndene og dempe lidelsene.

Først i 1918 utviklet legene en moderne behandling: stoffet ergotamin, utvunnet av soppen meldrøye.

Ergotamin brukes fortsatt. Det får blod­årene rundt hjernen til å trekke seg sammen, den samme effekten som oppstår ved nyere legemidler som går under betegnelsen triptaner.

I 1982 oppdaget forskere det naturlige proteinet CGRP og avslørte senere at det forekom i ekstra store mengder under et migreneanfall. Det hadde nettopp en motsatt effekt, nemlig å utvide blodårene.

Dermed så årsakssammenhengen ut til å være klar, og i mange år var det den generelle oppfatningen at migrene oppsto når CGRP-proteinet fikk blodårene til å utvide seg, slik at blodgjennomstrømningen til hjernen ble større enn normalt.

Men i 2008 brukte nevrologen Guus Schoonman ved Universitetet i Leiden i Nederland en spesiell form for MRI-hjerneskanninger til å undersøke blodgjennomstrømningen i hjernen til 27 migrenepasienter.

Forskeren utnyttet at små mengder nitroglyserin er kjent for både å utvide blodårene og framkalle migreneanfall.

Skanningsresultatene var overraskende: Blodårene utvidet seg bare de første minuttene etter innsprøytning av nitroglyserin, og blodgjennomstrømningen var nede på det normale nivået når migreneanfallet avtar etter 1,5-5 timer.

Den smertefulle hodepinen kunne altså ikke skyldes at store mengder blod passerte gjennom hjernen. Forskerne måtte begynne å lete etter en annen forklaring.

Protein gjør nerver overfølsomme

Nyere forskning tyder på at det likevel er CGRP-proteinet som framkaller smertene under et migreneanfall, men på en helt annen måte enn forskerne tidligere trodde.

Effekten på blodårene omkring hjernen er rett og slett ikke en del av forklaringen. Migreneanfallet utløses, viser det seg, av en annen funksjon CGRP-proteinet har.

Det påvirker følenervene i ansiktet, hodebunnen og de hinnene som beskytter hjernen, slik at nervene blir ekstra følsomme og skjerper sansene til det ytterste.

Når en lett berøring i hodebunnen aktiverer en følenerve, vil denne under normale omstendigheter sende et svakt elektrisk nervesignal videre til hjernen, som dermed registrerer det på en korrekt måte.

Men bestemte nerveceller som stammer fra et knutepunkt som ligger rundt øret, inneholder store mengder CGRP, og av grunner som forskerne fortsatt ikke helt forstår, kan de plutselig åpne opp slusene, slik at proteinet strømmer ut i følenervene som ligger i det samme området.

Hvis det skjer, blir følenervene ekstra følsomme, og det svake nervesignalet vil bli kraftig forsterket. Når det noen brøkdeler av et sekund senere kommer fram til hjernen, formidler det ikke lenger budskapet om en lett berøring, men om intens smerte.

Andre små påvirkninger av følenerver i hodet – for eksempel en muskelsammentrekning i ansiktet eller bare pulseringen av blodet i årene – blir også kraftig forsterket, og alle de falske smerteinntrykkene setter etter hvert hjernen i en form for alarmberedskap der den også reagerer ekstra kraftig på lys, lukt og lyd.

Situasjonen utvikler seg raskt til et smertehelvete, og et migreneanfall er under oppseiling.

Men det nyutviklede antistoffet erenumab kan bremse smertespiralen allerede i startfasen fordi det setter CGRP-proteinet ut av spill før følenervene rekker å reagere på det.

Dermed virker behandlingen forebyggende, og siden antistoffer er store proteiner som kan overleve lenge kroppen, trenger ikke pasientene mer enn en enkelt dose i måneden for å unngå å bli utsatt for nye migreneanfall.

Antistoff halverer migreneanfall

Legen Peter Goadsby ved King’s College Hospital i London står bak utviklingen av antistoffet, og han presenterte de lovende resultatene fra et stort klinisk forsøk.

I alt deltok 955 migrenerammede forsøkspersoner, og de ble tilfeldig delt inn i tre grupper som hver måned fikk en sprøyte med henholdsvis 70 eller 140 milligram av antistoffet gjennom et halvt år.

Pasientene hadde i utgangspunktet mellom 4 og 14 dager med migrene i måneden, men etter halvparten av behandlingene hadde antallet falt med 3,2 og 3,7 hos de forsøkspersonene som hadde fått henholdsvis den lave og den høye dosen.

Av de pasientene som ble behandlet med den lave dosen, opplevde 43,3 prosent minst en halvering i antallet av dager med migrene, mens det tilsvarende tallet for de som fikk den høye dosen, var 50 prosent.

Den gode virkningen av erenumab skyldes at antistoffet hindrer at CGRP kan sette seg fast på følenervene og gjøre dem ekstra følsomme.

For å utføre sitt vanlige arbeid må CGRP binde seg til en såkalt reseptor på overflaten av følenerven, men antistoffet kommer den i forkjøpet og setter seg fast på reseptoren.

Antistoffet tar med andre ord opp plassen på reseptoren, slik at CGRP ikke har noen mulighet for å binde seg til den og utløse smertene.

Peter Goadsby har imidlertid også utviklet et annet antistoff som i stedet setter seg på selve CGRP-proteinet og dermed forhindrer det i å binde seg til reseptoren.

Dette antistoffet kalles fremanezumab og har også blitt testet i et lignende klinisk forsøk på 1130 migrenepasienter. Noen av disse pasientene fikk bare en sprøyte hver tredje måned.

Det var nok til å redusere antallet migrenedager i måneden med 4,3 i gjennomsnitt hos alle forsøkspersoner, og hos 38 prosent av forsøksdeltakerne ble antallet migrenedager halvert.

Flere andre antistoffer som setter CGRP ut av spill, har blitt testet i kliniske forsøk med tilsvarende gode resultater.

Felles for dem er at de ikke virker likt på alle forsøkspersonene, og at effekten er langt bedre hos enkelte pasienter.

I et annet klinisk forsøk med det nye stoffet erenumab ble hver fjerde pasient helt fri for migreneanfall, mens et forsøk med et annet antistoff, galcanezumab, viste at 16 prosent av pasientene ble helt kurert.

Dansk forsker ga folk hodepine

Forskerne vet fortsatt ikke hvorfor pasientene reagerer så forskjellig på antistoffene, men nøkkelen til svaret ligger sannsynligvis i hvordan følenervene påvirkes av CGRP-proteinet.

Alle mennesker danner proteinet som regulerer blodgjennomstrømningen ved å få blodårene til å utvide seg. Men migrenepasienter reagerer av en eller annen grunn på en annen måte.

Allerede i 2002 demonstrerte nevrologen Jes Olesen fra Københavns Universitet at en enkelt sprøyte med CGRP raskt utløste et anfall hos migrenepasienter, mens personer som ikke led av migrene, ikke fikk mer enn en lett hodepine av sprøyte.

Migrenepasienter er altså mye mer utsatt for påvirkning av CGRP enn friske mennesker, som har følenerver som ikke reagerer på samme måte.

Men reaksjonen migrenepasienter har på CGRP, er sannsynligvis også ulik, og derfor virker ikke antistoffene like effektivt på dem.

Medisiner demper akutte anfall

Fram til forskerne finner ut hvorfor noen pasienter reagerer bedre på behandlingen enn andre, og dermed kanskje får mulig- heter for å utvikle enda bedre antistoffer, vil de prøve om de i stedet på forhånd kan peke ut de pasientene som har best nytte av de ulike antistoffene.

Behandlingen er nemlig ganske kostbar, og siden den bare har en begrenset effekt på om lag halvparten av pasientene, gir det god mening å målrette behandlingen mot de pasientene som får mest utbytte av den.

Forskerne arbeider også med å utvikle en rekke små molekyler som kan kile seg inn i reseptoren til CGRP-proteinet og dermed hindre at følenervene til migrenepasientene blir påvirket av det.

Disse små molekylene kalles gepanter, og i motsetning til antistoffene virker de ikke forebyggende, men kan derimot dempe smertene ved et migreneanfall som allerede har startet.

Legene kan altså angripe det migreneframkallende CGRP-proteinet på to fronter samtidig: Antistoffene reduserer antallet migreneanfall, og hvis et anfall likevel skulle komme, kan smerten dempes ved å ta i bruk andre stoffer.