Nytt kart avslører kreftens svake punkt

38 år gamle Molly Cassidy fikk plutselig voldsomme smerter i øret som bredde seg nedover til tungen. Den unge juristen og nybakte moren oppsøkte lege – og legen kunne etter kort tid konstatere at Molly hadde hode-halskreft.

Ved en operasjon ble et stykke av tungen fjernet, samt 35 lymfeknuter, og hun gjennomgikk over en lang periode både strålebehandling og cellegift. Men kreften vendte raskt tilbake og hadde nå også spredt seg til lungene.

Alt håp så ut til å være ute for den unge amerikanske kvinnen – helt til hun meldte seg som forsøksperson i et banebrytende nytt forsøk.

Hos legen Julie Bauman fikk Molly Cassidy gjennom et halvt år innsprøytninger med en skreddersydd mRNA-vaksine rettet mot kreftcellene.

Resultatet av Cassidys behandling har nå blitt offentliggjort – som du kan lese senere i artikkelen –, og det er en milepæl for en ny tendens der forskerne målrettet går på jakt etter kreftcellenes største svakheter.

Strategien kan føre til en revolusjon i behandlingen av kreft, men hittil har den blitt tatt i bruk litt tilfeldig. Det vil et ambisiøst internasjonalt prosjekt gjøre noe med. Cancer Dependency Map, som prosjektet kalles, gransker flere tusen gener og proteiner for å finne de svake punktene i tusenvis av kreftformer.

Sluttproduktet blir et fullstendig kart over opplagte mål for nye kreftbehandlinger. Et kart som vil redde millioner av menneskeliv – og Molly Cassidys utrolige historie er en forsmak på hva framtiden vil bringe.

En av seks dør av kreft

Hvert sjette dødsfall i verden skyldes kreft, og i de vestlige landene er kreft den hyppigste dødsårsaken for personer under sytti år. Omkring førti prosent av alle menn og kvinner vil i løpet av livet få diagnosen kreft, og selv om sjansen for å overleve har steget betydelig de siste tiårene for noen kreftformer, er det mange svarte hull i statistikken.

I de nordiske landene overlever for eksempel mindre enn 15 prosent av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen, og for lunge- og magekreft er det under 30 prosent.

Tallene avslører et stort behov for å utvikle nye behandlingsformer til erstatning for den tradisjonelle cellegiften og strålebehandlingen. Den utfordringen har en internasjonal gruppe forskere tatt opp, og etter flere års forarbeid lanserte de i 2021 det storstilte prosjektet Cancer Dependency Map.

Gjennom minst et tiår og med et årlig budsjett på 300 millioner kroner vil de kartlegge kreftens svake punkter og utvikle nye behandlinger som rettes direkte mot kreftcellene og bare forårsaker minimal skade på resten av kroppen.

Et av de verktøyene som forskere bruker til kartleggingen, er gensaksen CRISPR. Det er et enkelt molekylært redskap som med stor presisjon kan klippe i gener og dermed sette dem ut av spill eller endre på dem.

Den metoden brukte den amerikanske barnelegen Kimberly Stegmaier til å skru av og på gener i friske celler og kreftceller tatt fra barn med nevroblastom – en kreft i nervevevet som vanligvis oppstår i binyrene.

Den sjeldne kreftformen rammer vanligvis barn under to år, og i sin mest aggressive form dreper den annenhver pasient.

Gensaks ødelegger kreftens plan B

Kimberly Stegmaiers kartlegging viste at kreftcellene døde hvis genet NXT1 ble satt ut av spill. Derimot tok verken friske celler eller andre typer kreftceller nevneverdig skade av å miste dette genet.

Det er med andre ord en enestående egenskap ved nevroblastom at disse kreftcellene er helt avhengige av det spesielle genet. Gjennom en rekke oppfølgingsstudier fant forskerne ut hvorfor.

Genet har en nært beslektet partner, NXT2, og de to genene spiller en avgjørende rolle i cellenes framstilling av proteiner. Hvis NXT2 er mutert og ikke fungerer riktig, blir cellenes produksjon av proteiner brakt ut av balanse, men de kan fortsatt overleve takket være det andre genet – og det er nettopp det som skjer ved nevroblastom.

Når forskernes gensaks skrudde av NXT1, døde kreftcellene, mens de friske cellene overlevde takket være sin intakte utgave av det andre genet.

Stegmaier og kollegene hennes har nå innledet jakten på et legemiddel som kan sette det sårbare genet ut av spill.

Forskerne har imidlertid ikke begrenset seg til den sjeldne kreftformen. I mars 2021 offentliggjorde de en kartlegging av 13 ulike typer kreft hos barn og fant fram til 28 gener som en eller flere av krefttypene er avhengige av.

Målrettede midler er en suksess

Kreftcellenes svakheter ligger ofte skjult i det mest dødelige våpenet de har – det som får kreften til å vokse ukontrollert.

I omkring 20 prosent av alle brystkrefttilfeller har kreftcellene et uvanlig høyt antall av den såkalte HER2-reseptoren på overflaten. Reseptoren fungerer som en slags antenne som fanger opp veksthormoner og dermed setter i gang celledeling.

Cellene til friske kvinner har om lag 20 000 av de spesielle reseptorene på overflaten, mens syke celler kan ha hundre ganger så mange, altså opptil to millioner.

Reseptorene gjør cellene veldig følsomme overfor veksthormon, og det får dem til å dele seg kraftig og ukontrollert slik at de danner svulster.

Allerede i år 2000 ble et målrettet legemiddel godkjent i EU til behandling av den spesielle typen brystkreft. Legemiddelet heter trastuzumab og er et antistoff som setter seg på reseptoren og dermed blokkerer veksthormonet.

Resultatet er at kreftcellene ikke lenger blir stimulert til å dele seg, og derfor vil svulsten gradvis forsvinne.

I mange andre tilfeller av brystkreft er det ikke HER2, men i stedet østrogenreseptoren – også kalt ER – som får kreftcellene til å vokse. Den sitter inne i cellene og kan ikke nås med et antistoff på samme måte. Derfor har forskerne funnet en annen løsning.

Allerede i 1977 ble det lille molekylet tamoxifenet godkjent til behandling av ER-positiv brystkreft fordi det kan trenge inn i cellene og binde seg til østrogenreseptoren. Molekylet blokkerer reseptoren og bremser celledelingen. Helt siden den gang har tamoxifen vært det mest brukte legemiddelet mot brystkreft, og det har en hel del av æren for at mer enn dobbelt så mange kvinner overlever sykdommen i dag.

Selv om tamoxifen er et veldig tidlig eksempel på et målrettet legemiddel, så lever det slett ikke opp til de kravene som forskerne som står bak Cancer Dependency Map, stiller til framtidens legemidler.

Tamoxifen påvirker nemlig østrogenreseptorer i alle celler i kroppen, og konsekvensene er ofte alvorlige. I livmorens slimhinner stimulerer middelet for eksempel østrogenreseptoren i stedet for å blokkere den, og det øker risikoen for kreft.

Forskerne leter derfor etter midler som rammer målet og ingenting annet.

Kart med 20 000 krefttyper

En målrettet behandling krever en detaljert forståelse av kreftcellenes biologi i hver eneste krefttype – og det har hittil vært en nærmest umulig oppgave.

Bare brystkreft kan deles inn i et nesten uendelig antall typer.

I en analyse av kreftceller fra 144 brystkreftpasienter kunne tyske og sveitsiske forskere i 2019 avsløre at hver eneste pasient hadde sin helt egen type kreftceller som avvek fra de andre i form, proteiner og den måten de påvirket immunsystemet på.

Forskerne som står bak Cancer Dependency Map, håper å kunne teste rollen til hvert enkelt gen i 20 000 ulike typer kreft. På hver av disse krefttypene vil de samtidig teste 10 000 legemidler.

Dermed får forskerne en mye større innsikt i hvordan den enkelte kreftformen kan beseires.

Sammen med nye metoder for gensekvensering som lar legene kartlegge genaktiviteten i den enkelte pasientens kreftceller, kan det gi en ekstremt effektiv behandling av kreft.

Den skreddersydde tilnærmingen er allerede testet på flere pasienter, blant annet den unge amerikaneren Molly Cassidy.

Forskerne skreddersyr vaksine

Under forsøket hos Julie Bauman mottok Cassidy den eksperimentelle vaksinen mRNA-4157. Den er utviklet av legemiddelfirmaet Moderna og minner om covid 19-vaksinene fra Moderna og Pfizer/BioNTech, men blir i motsetning til dem skreddersydd til den enkelte pasienten.

Bauman og kollegene hennes analyserte først Cassidys kreftceller og friske celler. Deretter valgte de ut 20 gener som bare var aktive i kreftcellene, og som kodet for proteiner som ville være opplagte mål for immunsystemet.

Forskerne samlet de 20 genene til et mRNA-molekyl som ble produsert i store mengder og pakket inn i fettkuler før de ble sprøytet inn i Molly Cassidys kropp. Her ble genene uttrykt i friske celler slik at immunsystemet ble kjent med dem.

Håpet var at immunsystemet deretter ville gå til angrep på kreften, og i Molly Cassidys tilfelle lyktes det over all forventning. Etter et halvt års behandling kunne Bauman konstatere at det ikke lenger var noen spor av kreftceller i Cassidys kropp.

I tillegg til Cassidy gjennomgikk ni andre pasienter Julie Baumans behandlingsforløp. En annen pasient var like heldig som Cassidy og ble helt kvitt kreften.

Hos tre andre pasienter ble kreftsvulstene mindre, og hos ytterligere fire sluttet kreften å vokse. Med andre ord hadde vaksinen en gunstig effekt på 90 prosent av pasientene i forsøket.

Det lovende resultatet betyr at forskerne nå er i gang med å teste behandlingen på langt flere pasienter.

Molekyl skrur av kreften

Molly Cassidys behandling var skreddersydd til henne, men ofte leter forskerne etter behandlinger som passer til en større gruppe av pasienter.

Det målet kan nås ved å sammenligne resultatene fra Cancer Dependency Map med informasjon fra store databaser som The Cancer Genome Project, som inneholder genetisk informasjon fra over 20 000 kreftpasienter og friske mennesker.

Kartet og databasen lar forskerne peke ut hvilke trekk som er opplagte mål for behandlinger og samtidig er utbredt blant kreftpasienter.

Et eksempel er mutasjonen G12C i KRAS-proteinet. Mutasjonen forekommer i 3–14 prosent av tilfellene av flere ulike kreftformer, blant annet lungekreft, som i dag er en av de mest dødelige krefttypene.

Proteinet stimulerer celledeling og kan vanligvis skru seg selv av, men mutasjonen sørger for at proteinet hele tiden er aktivt – og dermed deler cellene seg ukontrollert. Et legemiddel som skrur av proteinet, ville derfor kunne bremse kreftens vekst.

Utviklingen av et slikt legemiddel var målet for de amerikanske kreftlegene David Hong og Bob Li. De undersøkte KRAS-proteinets form i detalj og fant fram til en innebygd kontakt som vanligvis sørger for å skru av proteinet.

Dessverre sitter kontakten i en liten lomme i proteinet der de fleste legemidler har problemer med å komme til. Likevel klarte de to legene å finne et lite molekyl som kalles sotorasib, og som akkurat får plass i lommen. Her løsner det kontakten slik at celledelingen bremses.

I 2021 offentliggjorde forskerne de foreløpige resultatene av et forsøk på 124 pasienter som hadde lungekreft med den spesielle mutasjonen, og som tradisjonelle behandlinger ikke hadde hjulpet for.

15 måneder etter at den eksperimentelle behandlingen ble innledet, hadde kreftsvulsten sluttet å vokse hos hele 81 prosent av pasientene. Hos over en tredjedel av pasientene hadde den dessuten blitt mindre, og fire pasienter hadde ikke lenger noen spor av kreftceller i kroppen.

Historiene om sotorasib og mRNA-4157 viser potensialet i Cancer Dependency Map. Det store prosjektet vil i løpet av de neste årene føre til en lang rekke nye legemidler som rammer kreftcellene der det gjør mest vondt – og hjelper pasienter som Molly Cassidy, som så langt har vært utenfor legenes rekkevidde.

Allerede nå har helsemyndighetene fått øynene opp for den spirende medisinske revolusjonen. På bakgrunn av de lovende innledende resultatene ble sotorasib i mai 2021 hastegodkjent i USA til behandling av framskreden lungekreft.