Juks førte alzheimerforskere på villspor

Protein blir utpekt til skurk

Siden midten av 1980-tallet har forskere satt alzheimer i forbindelse med små klumper av proteinet beta-amyloid, som hoper seg opp i pasientens hjerne.

Denne såkalte amyloidhypotesen fikk virkelig vind i seilene i 2006, da nevrologen Sylvain Lesné fra universitetet i Minnesota i USA viste at unge mus fikk alzheimer hvis han sprøytet beta-amyloid inn i musehjernene.

Forskeren la fram bilder som dokumenterte hvordan proteinet gradvis hopet seg opp i musehjernen helt til dyrene mistet hukommelsen og ble demente.

Oppdagelsen fikk forskere over hele verden til å konsentrere seg om beta-amyloid som årsaken til alzheimer, og slik skulle det bli de neste 15 årene.

Amyloidhypotesen var ledende helt fram til 2021, da nevrologen Matthew Schrag fra Vanderbilt-universitetet i USA plutselig oppdaget at noe var galt.

Bildene i artikkelen fra 2006, der man ser beta-amyloid i musehjernene, så mistenkelig manipulerte ut, og i en rekke senere artikler hadde Sylvain Lesné brukt om igjen de samme bildene som dokumentasjon i helt andre forsøk som støttet amyloidhypotesen.

Saken er nå brakt inn for de amerikanske helsemyndighetene, og den undersøkes også av de tidsskriftene som har publisert Lesnés vitenskapelige artikler. Tidsskriftet Nature, som publiserte artikkelen i 2006, advarer allerede andre forskere mot å bruke resultatene.

Matthew Schrags avsløringer setter spørsmålstegn ved om opphopning av beta-amyloid i hjernen faktisk er skurken bak alzheimer, eller om forskerne har fulgt et helt feilaktig spor.

Millioner av mennesker venter på medisiner mot sykdommen som er årsaken til to av tre tilfeller av demens hos eldre. I dag er om lag femti millioner mennesker rammet, og med den økende levealderen regner man med at tallet vil stige til 150 millioner i 2050.

Sykdommen dreper hjernens nerveceller gradvis, og når de første symptomene viser seg, i form av hukommelsesproblem, går det i gjennomsnitt bare om lag sju år før hjernen er så ødelagt at pasienten dør.

Medisinske resultater er forvirrende

I forsøket på å finne en kur mot alzheimer har de fleste forskere fulgt den samme strategien: Angrepet skal settes inn mot beta-amyloid og de avleiringene – også kalt plakk – proteinet danner i hjernen.

Etter tiår med arbeid har flere og flere forskere kommet i tvil om gyldigheten av amyloidhypotesen, for forsøksresultatene stritter i alle retninger.

I 2019 viste nevrologen Delphine Boche ved universitetet i Southampton i England at en vaksine som får immunforsvaret til å danne antistoffer mot beta-amyloid, kan fjerne plakk fra pasientens hjerne – men det forhindrer ikke at pasientene blir stadig mer demente.

De samme skuffende resultatene opplevde legemiddelselskapet Biogen med legemiddelet aducanumab, som består av antistoffer rettet mot plakk.

De kliniske forsøkene har vist at ett års behandling med antistoffet kan fjerne mesteparten av plakken i hjernen til pasientene, men dessverre blir de likevel mer og mer demente og dør til slutt på grunn av omfattende nedbrytning av hjernevevet.

Forvirringen ble nærmest total da Biogen i 2022 offentliggjorde oppløftende resultater fra forsøk med et annet antistoff, lecanemab.

På samme måte som aducanumab angriper det beta-amyloid og kan fjerne plakk fra hjernen, men det har samtidig en gunstig effekt på pasientenes demens.

Pasienter med mild alzheimer som ble behandlet med lecanemab, opplevde i løpet av halvannet år 27 prosent mindre tap av kognitive evner enn pasienter som fikk placebo i samme periode.

Den mistenkte blir frikjent

Nå lurer forskerne på hvorfor lecanemab bremser utviklingen av demens mens aducanumab ikke gjør det, selv om begge fjerner plakken som ifølge amyloidhypotesen er årsaken til alzheimer.

Forklaringen kan kanskje finnes i en ny studie som ble offentliggjort i oktober 2022. Her fulgte nevrologen Andrea Sturchio fra Karolinska Institutet i Stockholm 232 alzheimerpasienter gjennom tre år for å se hvordan sykdommen utviklet seg.

Forskerne målte mengden plakk – og mengden beta-amyloid som fortsatt ikke hadde avleiret seg – hos pasientene.

Resultatene viste at pasienter med høyt nivå av fritt beta-amyloid bevarte sine kognitive evner uansett om de hadde mye plakk eller ikke.

Studien tyder med andre ord på at beta-amyloid ikke er skurken som fører til alzheimer, men snarere helten som beskytter mot sykdommen. Derimot spiller plakken bare en birolle og har ikke noen betydning for om man blir dement eller ikke.

De overraskende resultatene har fått forskere til å se nærmere på hva beta-amyloid egentlig gjør i kroppen.

Studier viser at det har flere funksjoner, blant annet å regulere mengden kolesterol i blodet, men det mest interessante er nok at beta-amyloid også kan drepe bakterier og virus.

Herpesvirus kommer i søkelyset

Flere forskere har derfor begynt å helle mot den såkalte virushypotesen i stedet for amyloidhypotesen. Virushypotesen går ut på at den egentlige årsaken til alzheimer er at herpesviruset HSV-1 trenger inn i hjernen og angriper nervecellene.

For å beskytte seg begynner nervecellene å produsere beta-amyloid, som hindrer HSV-1 i å formere seg. Jo flere virus som har trengt inn i hjernen, desto mer beta-amyloid danner nervecellene, og etter hvert er det så mye proteiner at de begynner å klumpe seg sammen og danne plakk.

Hvis der er så mye virus at de ikke kan holdes nede med beta-amyloid, vil nervecellene begynne å dø, og klumper av proteinet vil sette seg som plakk på de døde nervecellene.

Ifølge virushypotesen gir det derfor mening å utvikle legemidler som forhindrer beta-amyloid i å klumpe seg sammen selv om nervecellene produserer store mengder av proteinet.

Den nye hypotesen gir også en mulig forklaring på den avgjørende forskjellen i virkningen av de to antistoffene Biogen har testet.

Hvis lecanemab setter seg på beta-amyloid på nøyaktig det stedet som proteinene bruker for å binde seg til hverandre, kan antistoffet forhindre at det dannes plakk og dermed opprettholde et høyt nivå av fritt beta-amyloid.

Aducanumab binder seg derimot sannsynligvis bare til beta-amyloid som allerede har klumpet seg sammen til plakk, og derfor fører ikke dette antistoffet til større mengder fritt beta-amyloid.

Så langt er dette imidlertid bare spekulasjoner. Biogen har nemlig ikke offentliggjort detaljerte opplysninger om mengden fritt beta-amyloid i hjernen til pasientene etter behandling med de to antistoffene – og det er mulig at de ikke engang har undersøkt akkurat dette.

Derfor er det fortsatt ikke mulig å fastslå om virushypotesen holder vann – og etter erfaringene med amyloidhypotesen vil nok forskerne framover holde flere muligheter åpne i jakten på den virkelige skurken bak alzheimer.