En etterlengtet milepæl for genredigeringsverktøyet CRISPR er akkurat nådd: De første pasientene har blitt behandlet – og kanskje kurert – for en kronisk genetisk lidelse.
Forskere hos bioteknologifirmaet Intellia Therapeutics har nettopp utgitt en studie som beskriver den første potensielt vellykkede CRISPR-behandlingen rett i blodet.
Slik fungerer CRISPR
RNA leder gensaks til DNA
Med CRISPR-Cas9 (blått) kan forskerne sikte presist mot et bestemt sted i DNA-et. Det skjer ved hjelp av spesialkonstruert RNA som passer med den sekvensen i DNA-et som skal fjernes.
Enzymsaks klipper over DNA-streng
Enzymet Cas9 (gult) fungerer som en saks som kan klippe i DNA-et. Når RNA-et har ledet saksen til målet sitt i DNA-sekvensen, klipper enzymet strengen der forskerne vil sette inn ny arvemasse.
Mal leverer ny kode
Cellen begynner å reparere skaden ved å skifte ut DNA-et rundt hullet. Hvis forskerne ønsker at det nye DNA-et skal ha bestemte egenskaper, kan CRISPR levere en mal som ligner den sekvensen som skiftes ut. Cellen vil automatisk bruke den nye malen til å sette inn ny kode i DNA-et.
Dermed er den første døren åpnet til en verden der sykdommer som kreft, aids og cystisk fibrose kan behandles med et enkelt stikk hos legen.
Gensaks rydder opp i misdannede proteiner
Behandlingen har blitt gitt som innsprøytinger i blodet til pasienter med den sjeldne lidelsen transtyretin kardial amyloidose eller ATTR-CM.
Sykdommen er innkodet i pasientenes DNA som en genfeil som gjør at proteinet transtyretin ikke blir foldet på riktig måte. Vanligvis frakter transtyretin stoffskiftehormoner og A-vitaminer i blodet, men når proteinene er misdannet, hoper de seg opp i nervene og kan medføre smerter i hjertet, følelsesløshet og til sjuende og sist hjertesvikt.
ATTR-CM kan holdes stabilt med jevnlige doser av legemiddelet patisiran.
Forskerne hos Intellia Therapeutics ga i stedet seks pasienter en innsprøyting med det CRISPR-baserte legemiddelet NTLA-2001. Selve gensaksen er basert på en type arvemateriale som kalles mRNA, og som er pakket inn i en fettpartikkel – akkurat som de nye covid-19-vaksinene.
NTLA-2001 inneholder to ulike biter RNA:
- Den ene biten finner og kobler seg til det riktige genet i DNA-et i et menneske.
- En såkalt mRNA-kode danner et protein som klipper over DNA-et.
Etter behandlingen vever DNA-et seg sammen igjen, men etter bruddet fungerer ikke genet som det skal.
DNA-saks finner lett veien til leversykdom
1. DNA-våpen er todelt
NTLA-2001 (runde) består av to komponenter. En bit RNA som kan finne og koble seg på spesifikke gener (øverst), og en molekylær saks som med proteiner kan klippe over DNA (nederst)
2. Lever tar imot våpen
Med et drypp føres NTLA-2001 inn i blodet og derfra videre til leveren. Leveren samler opp kroppens fremmedlegemer, og derfor finner NTLA-2001 selv fram hit.
3. Saks klipper ut problem
I leveren kobler RNA-biten i NTLA-2001 seg til en spesifikk del av det menneskelige DNA-et i cellene. Med den medbrakte saksen blir DNA-et klippet over nøyaktig der problemet er. Saksen er lagd av mRNA, noe som gjør den tryggere enn hvis den for eksempel hadde vært basert på viruspartikler.
Beinmargen er CRISPRs neste mål
CRISPR har tidligere blitt brukt i behandlingen av for eksempel øyesykdommer, ved hjelp av øyedråper, og blodmangel, ved at celler har blitt tatt ut og behandlet med CRISPR. Men den nye studien markerer første gang behandlingen foregår direkte i menneskekroppen.
Den eksperimentelle behandlingen er fortsatt et stykke unna å bli godkjent som legemiddel. Men de foreløpige resultatene ser lovende ut.
Hos de tre pasientene som fikk den høyeste dosen, reduserte behandlingen transtyretinmengden i blodet med 87 prosent – noe som er bedre enn den vanlige behandlingsformen i dag.
Ikke nok med det: Behandlingen består av et enkelt stikk – og så ser genfeilen ut til å være fjernet. Pasientene var friske en måned etter stikket, og forskerne håper behandlingen fortsetter resten av livet.
Forskerne arbeider videre for å levere CRISPR-behandlingen til beinmargen i stedet for leveren. Det vil åpne opp for behandling mot blodmangel og hjerte-karsykdommer.