Gammel medisin lar cellene holde seg unge

Den teorien er forskerne bak prosjektet, som har fått navnet TAME (Targeting Aging with Metformin), slett ikke alene om. I laboratorier over hele verden har forskere startet jakten på livsforlengende medisiner.

Og nå leter de ikke bare etter nye legemidler, men undersøker også medisiner som allerede tas av millioner.

Jakten på evig liv er eldgammel

I tusenvis av år har mennesket kjempet mot kroppens uunngåelige aldring. For mer enn 2000 år siden dro Makedonias konge Aleksander den Store ut på leting etter en «paradiselv» som etter sigende kunne skjenke krigsherren evig liv.

På 1500-tallet reiste den spanske oppdagelsesreisende Juan Ponce de León til Florida for å finne den sagnomsuste ungdomskilden.

Og opp gjennom 1800- og 1900-tallet har forskere forsøkt å bremse aldring med alt fra blodoverføring til testikkeltransplantasjon.

I dag går forskerne heldigvis helt annerledes til verks. TAME-prosjektet tester medisiner som allerede blir brukt av millioner av mennesker.

I prosjektet, som ledes av Nir Barzilai, direktør for The Institute for Aging Research ved Albert Einstein College of Medicine i New York, undersøker forskerne om diabetesmedisinen metformin har en positiv effekt på kroppens aldring.

Forsøkene skal gi svar på om medisiner forlenger cellenes levetid i kroppen og utsetter utviklingen av alt fra hjertesykdommer og kreft til diabetes og demens.

Forsøket skal etter planen strekke seg over en periode på seks år og involvere forskere fra 14 ledende forskningsinstitusjoner i USA og over 3000 testpersoner i alderen 65–79 år.

Studien blir den første til å angripe alderdommen med medisinsk behandling. Kritikere er imidlertid skeptiske. Metformin har blitt brukt i mer enn 60 år og har siden 1994 blitt godkjent av de amerikanske helsemyndighetene (FDA) som diabetesmedisin.

Hvorfor skal man bruke tid og penger på å teste et legemiddel som allerede er i bruk?

Dyreforsøk ble øyeåpner

For Nir Barzilai og forskergruppen hans er svaret imidlertid klart: Metformin har allerede bestått den strenge sikkerhetskontrollen og anses som et helt ufarlig middel.

Det sparer forskerne for en lang teknisk prosedyre, så de kan teste stoffets virkning på aldringsprosessen med det samme.

Medisinens ungdommelige innvirkning på dyr er allerede bevist. I 2010 oppdaget en gruppe forskere fra Rutgers University i USA at metformin økte den gjennomsnittlige levealderen i forsøksormen C. elegans.

Sammenlignet med en kontrollgruppe levde de ormene som hadde fått metformin, i gjennomsnitt 40 prosent lenger.

Stoffet har vist seg å ha samme effekt på mus, som lever 38 prosent lenger enn andre mus hvis de inntar metformin daglig. Resultater fra dyreforsøk kan imidlertid ikke alltid oversettes til mennesker.

Derfor er TAME-prosjektet avgjørende for å slå fast om metformin også virker mot aldring på mennesker.

I 2014 undersøkte en gruppe forskere fra Cardiff University i Wales journaler fra 78 241 pasienter med type 2-diabetes som tok metformin over en periode på sju år.

Forskerne sammenlignet pasientenes helse med 90 463 friske personer, og til sin store overraskelse levde diabetikerne 15 prosent lenger enn de friske.

Funnet er forbausende fordi diabetikere generelt har en svekket helse og mye større risiko for å utvikle sykdommer i hjerte/kar-systemet, nyrene, nervene og synet.

Metformin angriper aldringsprosessen fra flere vinkler. Stoffet optimerer cellenes kraftverk, mitokondriene, som gjør om energi i form av karbohydrat og fett til ATP, som forsyner cellene med energi.

I denne prosessen frigis såkalte frie radikaler, som skader mitokondriene og fører til aldring. Metformin øker imidlertid effektiviteten i ATP-produksjonen og reduserer samtidig dannelsen av frie radikaler.

Stoffet aktiverer dessuten bestemte enzymer som også er aktive under faste eller ved et veldig lavt kaloriinntak. Et av enzymene, AMPK, fungerer som en sensor for cellens energistatus og aktiveres normalt når nivået av ATP er lavt. Forsøk med ormen C. elegans har vist at dyrets levealder økes når genet er veldig aktivt.

AMPK-enzymet bremser aldringen ved å hemme et såkalt proteinkompleks ved navn mTOR, som består av flere proteiner.

Studier av blant annet ormer, bananfluer og mus viser at dyrene lever nesten dobbelt så lenge som normalt når man hemmer eller helt fjerner mTOR-proteinet.

AMPK-enzymet er ikke den eneste positive virkningen av metformin. Legemiddelet senker også kolesterolnivået, som blant annet øker risikoen for blodpropp. Og så demper medisinen kronisk betennelse som følger med alderen og øker risikoen for blant annet hjerte/kar-sykdommer, gikt og kreft.

Avdankede celler sprer alderdom

Biologisk aldring er omfattende og innebærer mange ulike prosesser i kroppen. Derfor finnes det også et hav av potensielle medisinske metoder til å bremse den biologiske alderdommen.

En av metodene går ut på å angripe ødelagte celler, også kalt senescente celler. Når en celle ikke lenger kan dele seg eller har blitt skadet, er den programmert til å utslette seg selv, slik at det kan bli plass til nye, sunne celler.

Men en liten prosentdel av cellene blir så ødelagte at de ikke rekker å ta livet av seg. Disse cellene kalles senescente celler og skiller ut skadelige stoffer i kroppen, som blant annet framprovoserer aldersrelaterte sykdommer.

For å få bukt med de syke cellene pusser kroppen normalt immunforsvaret på dem. Men fordi immunforsvaret blir mindre effektiv med alderen, hoper antallet av de skadelige cellene seg opp jo eldre vi blir, og det kan få fatale konsekvenser for helsen

I 2018 implanterte en forskergruppe fra Mayo-klinikken i USA omkring en million senescente celler i fettvevet på mus.

Musene ble eldet mye raskere sammenlignet med kontrollmus som mottok implantater av vanlige fettceller. Senere forsøk viste at bare en halv million senescente celler var nok til å akselerere forekomsten av potensielt dødelige lidelser som kreft og lungesykdommer hos musene.

Forskerne fant imidlertid en effektiv måte å utrydde de skadelige cellene på. Like etter transplantasjonen av de senescente cellene ble halvparten av forsøksmusene behandlet med stoffene dasatinib og quercetin.

I løpet av tre dager falt mengden av senescente celler drastisk, og de fysiske skavankene som dukket opp i de ubehandlede musene, uteble fra de medisinerte musene.

Behandlingen virket også på mus som først mottok medisiner, fem uker etter at de senescente cellene hadde tatt bo i kroppen, og helsen allerede var veldig svekket.

Bare to uker etter behandlingen løp musene igjen friske rundt og hadde 36 prosent mindre risiko for å dø i løpet av det følgende året sammenlignet med ubehandlede mus.

De positive resultatene fikk forskerne fra Mayo-klinikken til å innlede samme medisinske forsøk på mennesker med diabetisk nyresykdom – en sykdom karakterisert ved økte nivåer av senescente celler.

I tre dager inntok i alt ni forsøksdeltakere dasatinib og quercetin oralt. Både før og elleve dager etter siste dosering tok forskerne blod-, hud- og fettvevsprøver av pasientene.

Prøvene avslørte at det var færre senescente celler – og dermed også lavere nivåer av de skadelige stoffene – etter den medisinske behandlingen i alle tre prøvetyper i forhold til tidligere.

Det finnes også andre stoffer som på samme måte som dasatinib og quercetin fjerner senescente celler. Samlet sett klassifiseres de som senolytiske stoffer.

Nye stoffer med de samme egenskapene avsløres hele tiden, og forskerne er begeistret for potensialet. Senolytiske stoffer gir nemlig sjelden bivirkninger og kan være uhyre effektive etter bare noen få doser.

I motsetning til mange andre legemidler krever behandlingen heller ikke at man fortsetter å ta medisiner. Så snart de scenescente cellene er utryddet, er arbeidet utført.

Medisinens direkte effekt på kroppens aldring og alderdomsrelaterte sykdommer er fortsatt ikke testet på mennesker i stor skala. En såkalt pilotundersøkelse publisert i det medisinske tidsskriftet The Lancet i 2019 viser imidlertid positive takter.

Her fikk i alt 14 pasienter med lidelsen IPF (idiopatisk pulmonal fibrose) stoffet sprøytet inn to ganger daglig.

IPF er en sjelden lungesykdom der det friske vevet i lungene brytes ned, og det dannes arrvev. Pilotforsøket viste at de senescente cellene som er skyld i sykdommen, ble redusert med litt over 30 prosent.

Enzymer reparerer cellene

Andre lovende midler som kanskje vil stå i framtidens medisinskap, er direkte involvert i reparasjon av cellene.

Med alderen blir cellenes kraftverk – mitokondriene – dårligere til å danne cellenes kjemiske energikilde, ATP.

Det skyldes blant annet at mengden av molekylet NAD+, som er avgjørende for dannelsen av ATP, faller.

I tillegg til å holde ATP-produksjonen ved like, sørger NAD+ for å sette i gang cellenes egne reparasjonsprosesser og er dermed med på å utsette aldringen og bremse alderdomsrelaterte lidelser som type 2-diabetes, hjertesykdommer, alzheimer og kreft.

Dette stoffet spiller nemlig også en helt avgjørende rolle for en spesiell familie av enzymer som kalles sirtuiner, som beskytter arvematerialet mot de aggressive senescente cellene og reparerer eventuelle skader på DNA-et. Uten NAD+ fungerer imidlertid ikke sirtuinene like godt, og forskerne er derfor på utkikk etter behandlinger som øker nivået av NAD+.

Den mest lovende kommer i form av en gruppe molekyler som er tett beslektet med NAD+. De kalles NAD+-forsterkere. De best studerte forsterkerne er NMN og NR.

Forsøk har funnet gunstige effekter av NMN mot alderdomsrelaterte sykdommer som hjerte-kar-lidelser, type 2-diabetes og alzheimer. NR kan også beskytte og vedlikeholde bestanden av stamceller og øke levealderen i mus.

Et forsøk på friske menn og kvinner i alderen 55–79 år viste at inntak av 500 mg NR to ganger daglig i seks uker økte NAD+-nivået med 60 prosent og reduserte risikoen for hjerteproblemer med 25 prosent.

Det er fortsatt ikke definitivt påvist om forsterkerne kan brukes trygt av eldre personer. Tidligere forsøk med mus viser blant annet at økte forekomster av molekylene kan forverre betennelsestilstander i kroppen.

Forsterkernes bivirkninger gir imidlertid ikke umiddelbart grunn til pessimisme, og forskerne arbeider derfor for tiden for å utvikle helt nye medisinske cocktailer av stoffet kombinert med senolytiske stoffer som ikke får noen negative konsekvenser.

Genterapi skal forlenge liv

I 2016 satte en forskergruppe inn et spesielt aktivt gen i forsøksmus. Genet danner enzymet telomerase, som forlenger levetiden for DNA-ets beskyttelseskapper, telomerene.

Jo lengre tid DNA-et beskyttes, jo bedre bremses aldringsprosessen. Hos de forsøksmusene som fikk sprøytet inn genet i kroppen, ble kroppens aldringsprosess bremset og levetiden økt med 30 prosent.

Om genterapi har samme effekt på mennesker, er fortsatt omdiskutert. I 2015 fikk direktøren for det amerikanske bioteknologifirmaet BioViva, Elizabeth Parrish, som det første mennesket sprøytet genet inn i kroppen. Året etter erklærte hun at genterapien hadde økt cellenes levetid med 20 år.

Behandlingen fant sted i Colombia, som ligger langt fra de mer restriktive amerikanske helsemyndighetene. Og det blir antagelig ikke siste gang Colombia danner rammen om kontroversielle foryngelseskurer. Bioteknologi-firmaet Libella Gene Therapeutics fra USA planlegger å utføre den samme genterapien i det søramerikanske landet.

Og prisen på evig ungdom er ikke lav. Alle som ønsker å delta i forsøkene, må betale firmaet sju millioner kroner av egen lomme.