For 15 år siden lander nyheten om seks barns bemerkelsesverdige evner på bordet til den engelske genetikeren og arvelighetsforskeren Geoff Woods.
Barna begeistrer publikum på gaten ved å gå på glødende kull og stikke kniver gjennom armene, uten at det ser ut til å være vondt for dem. De kan med andre ord ikke føle smerte, og slik har det vært gjennom hele livet.
Barna kom fra tre familier, og siden noen av dem var søsken, fikk det Woods til å undersøke om den unike evnen var arvelig.
Han analyserte barnas DNA og fant fram til at de alle hadde en mutasjon i et bestemt gen. Mutasjonen førte til et misdannet protein som ikke lenger fungerte, og genet kodet for et såkalt Nav1.7-protein som sitter i smertenervenes cellemembran.
Woods konkluderte derfor med at Nav1.7 måtte være avgjørende for evnen til å føle smerte.
Oppdagelsen fikk straks store legemiddelfirmaer til å lete etter kjemiske stoffer som kunne døyve smerter ved å sette Nav1.7 ut av spill og dermed etterligne effekten av de pakistanske barnas mutasjoner.
I 2008 oppdaget en kinesisk forskergruppe at giften fra den kinesiske fugleedderkoppen, Cyriopagopus schmidti, hadde nettopp denne egenskapen, men først i januar 2021 knakk amerikanske forskere koden til hvordan edderkoppgiften virker.
Oppdagelsen kan bli nøkkelen til nye smertestillende stoffer som kan gjøre livet lettere for omkring 10 prosent av verdens befolkning – alle de som lider av kroniske smerter.
Strømsvikt demper smertene
Fugleedderkoppens gift er en cocktail av mer enn 30 ulike peptider, altså små proteinbiter som på hver sin måte setter byttedyret ut av spill.
Noen av de giftige peptidene oppløser vevet eller bryter ned cellenes proteiner og DNA, men de fleste virker ved å lamme nervecellene, slik at de ikke kan sende elektriske nervesignaler.
Virkningen er så rask at bittet nesten øyeblikkelig lammer gresshopper, kakerlakker eller andre store insekter, før de et øyeblikk senere dør, slik at edderkoppen i ro og mak kan fortære byttet sitt.
Edderkoppgift er den nye morfinen
1. Hudens reseptorer registrerer smerte
Smertenerver passerer fra huden via ryggmargen og opp til hjernen. Edderkoppgiften kan stanse smertesignalet lokalt, før det når opp til hjernen, mens morfin virker i hjernen og påvirker måten vi opplever smerte.
2. Nerveender gir adgang
I nerveendene sitter ulike reseptorer som kan registrere trykk, temperatur, syre og visse kjemiske stoffer. Når en av dem blir aktivert, utløser det et svakt elektrisk signal i nerveenden, som sender beskjeden videre.
3. Elektriske signaler slår alarm
Nav1.7-kanaler i nervenes cellemembran avgjør om signaler blir sluppet inn i nervecellen. Natrium-ioner, som har positiv ladning, strømmer inn i nerven og danner et elektrisk nervesignal som gir hjernen beskjed om smerten.
4. Edderkoppgift lammer kanaler
Gift fra edderkoppen kan binde seg til Nav1.7-kanalene og hindre at de fanger opp elektriske signaler fra smertereseptorene. Dermed kan de også blokkere kroniske smerter, slik at hjernen ikke mottar noe signal.
En håndfull av giftstoffene som kalles huwen-toksin minner om hverandre og virker ved å blokkere natrium-kanaler i nervenes cellemembraner.
Normalt fungerer natrium-kanalene ved å slippe inn positive natrium-ioner (Na+) i nervecellen. Det skaper den elektriske spenningsforskjellen som er grunnlaget for nervesignaler.
En helt bestemt natrium-kanal, nemlig Nav1.7, finnes stort sett bare i de nervene som registrerer smertefulle påvirkninger i huden. Brennende varme, isende kulde, etsende syrer, sviende kjemikalier, skarpe nåler eller voldsomme slag aktiverer disse nervene og sender smerte-beskjeder til hjernen.
Men særlig ett av de giftige peptidene, huwen-toksin-IV, har fanget forskernes interesse. Hvis det er til stede, blir Nav1.7-kanalene blokkert, slik at smertenervene ikke kan danne elektriske nervesignaler. Dermed mottar ikke hjernen noen beskjed om smerter, og man merker slett ikke plagene sine.
Gift har mange funksjoner i hverdagen, og noen av dem er harmløse. Her kan du oppdage verdens giftigste stoffer.
Nye smertestillere avløser morfin
Legemiddelfirmaer har veldig stor interesse av å utvikle nye smertestillende midler som alternativ til morfin, og her kan huwen-toksin-IV bli interessant, for det virker på en helt annen måte.
Fugleedderkoppens huggtenner er hule og forbundet til giftkjertler. Når den biter, kan den kontrollere hvor mye gift som blir sprøytet inn i offeret.
Mens edderkoppgiften lammer smertenervene ute i kroppen og dermed forhindrer smertefølelsen i å nå opp til hjernen, påvirker morfin nevronenes kommunikasjon i selve hjernen og legger en demper på hvordan smerten oppleves.
Men morfin har mange bivirkninger. Den sløver, svekker pusten og hosterefleksen, gir kvalme og forstoppelse – og øker risikoen for avhengighet og toleranse, slik at man må ha en stadig høyere dose for å oppnå den ønskede effekten.
Risikoen for avhengighet er spesielt stor for den store gruppen av mennesker – omkring 10 prosent av befolkningen – som lider av kroniske smerter, men avhengigheten kan nå unngås med smertestillende midler basert på fugleedderkoppens gift.
Dessuten forventer forskerne at de nye smertestillende midlene virker lokalt, slik at for eksempel ryggen ikke gjør vondt, mens man fortsatt kan føle smerte hvis man skjærer seg i fingeren. Denne muligheten har ikke pasienter med morfin, som demper smerter i hele kroppen.
De nye smertestillende midlene virker lokalt, slik at man man ikke lenger har vondt i for eksempel ryggen, men fortsatt kan føle smerte hvis man skjærer seg i fingeren.
Legemiddelfirmaenes jakt på nye legemidler som kan sette Nav1.7 ut av spill og dermed skru av strømmen i smertenervene, har inntil videre vært fruktesløse.
En del av årsaken til de manglende resultatene er at forskerne ikke fullt ut forsto hvordan huwen-toksin-IV kan stenge for Nav1.7.
Men i begynnelsen av 2021 klarte nevrobiologen og legemiddelforskeren William Catterall fra University of Washington i den amerikanske byen Seattle å avsløre fugleedderkoppens hemmelighet.
Forskerne finstuderer gift
Catterall og kollegene hans brukte en spesiell form for elektronmikroskopi som kalles Cryo-EM for å finstudere hvordan huwen-toksin-IV går til angrep på Nav1.7-kanalene.
Metoden krever en ekstrem kulde på -196 grader, og i stedet for å bruke lysstråler, som i et vanlig mikroskop, bombarderte forskerne huwen-toksin-IV med elektroner.
Genfeil kanaliserer smerter
1. Smerten er konstant
Genetiske mutasjoner eller påvirkninger fra kroppen kan endre Nav1.7-kanalene, slik at de alltid står åpne, helt eller delvis. Dermed sender de nærmest konstant beskjed til hjernen om smerter, selv om smertereseptorene ikke registrerer noe.
2. Smerten forsvinner
Andre mutasjoner eller påvirkninger som edderkoppgift kan endre Nav1.7-kanalene, slik at de ikke kan åpne seg. Dermed kan de ikke sender nervesignaler til hjernen, selv om reseptorene i huden merker smerte.
Bilder tatt med cryoelektronmikroskop har en pikselstørrelse på mindre enn en milliondel av en millimeter (0,000001 mm), og takket være den ekstremt lave temperaturen kunne forskerne fryse fast ulike stadier av natriumkanalenes måte å reagere på fugleedderkoppens giftstoff på.
Mikroskopets høye oppløsning gjorde det mulig å se hvordan en bestemt del av huwen-toksin-IV – nærmere bestemt aminosyren lysin – former en slags nål som presser seg inn et spesielt sted i Nav1.7-kanalen.
Kanalen blir fastlåst i sin lukkede posisjon, slik at den ikke kan åpne seg. Dermed kan ikke natrium-ioner lenger komme inn i nervecellen, og smertenerven er ute av stand til å avfyre signaler.
Giftstoffet kan på den måten sammenlignes med en nøkkel som passer perfekt inn i en lås i kanalen, og med de nye ekstremt detaljerte cryoelektronmikroskop-bildene vet forskerne nøyaktig hvordan både nøkkelen og låsen ser ut.
Oppdagelsen gir muligheter for å designe utgaver av nøkkelen som passer best mulig inn i låsen.
Demper smerter mer enn morfin
De detaljerte bildene fra det avanserte mikroskopet gir også muligheter for at forskerne kan endre litt på fugleedderkoppens naturlige giftstoff, slik at det blir enda bedre til å stenge Nav1.7-kanalene og dermed demper smerten enda bedre. Eller de kan lage nye utgaver som – akkurat som huwen-doksin-IV, passer inn i natriumkanalenes lås og dermed kan bli til nye smertestillende legemidler.
Dermed risikerer de ikke å stenge andre nerver, som kontrollerer musklene, pusten eller hjertet.
Slike syntetiske molekylene vil typisk være mye billigere å produsere enn å utvinne og rense giftstoffet fra fugleedderkopper. Det vil også være mulig å designe dem slik at de har en holdbarhet i kroppen som svarer til hvor lenge den smertestillende effekten skal vare.
Allerede i sin naturlige form har huwen-toksin-IV en smertestillende effekt som i dyreforsøk er målt til å være omkring dobbelt så sterk som morfin, men forskerne håper at de kan øke effekten enda mer.
🎬 Kinesisk fugleedderkopp skal tappes for gift
Forskere har rettet mikroskopet mot giften i den kinesiske fugleedderkoppen Cyriopagopus schmidti. Edderkoppen bruker giften til å lamme byttet med, før den fortærer det.
Forskere fra legemiddelfirmaet Janssen Pharmaceuticals produserte i 2019 flere hundre ulike varianter av huwen-toksin-IV ved å skifte ut noen av de aminosyrene som proteinet består av.
I laboratorieforsøk viste forskerne at noen av variantene hadde nesten ti ganger større effekt på Nav1.7-kanalene enn den naturlige utgaven av fugleedderkoppens giftstoff.
Med lignende forsøk oppdaget australske forskere i 2020 at små endringer i huwen-toksin-IV fikk det smertestillende giftstoffet til å feste seg bedre i nervecellenes fettholdige cellemembran, som Nav1.7-kanalene sitter forankret i.
Det ga giftstoffet bedre adgang til kanalene og økte dermed evnen til å holde dem lukket, slik at det ikke kan avfyres nervesignaler med beskjed om smerte til hjernen.
Håpet er nå at den nye kunnskapen om edderkoppgiftens påvirkning av smertenervenes natrium-kanaler snart kan føre til nye smertestillende legemidler. Det vil dempe smertene hvis man har vært så uheldig å gå på glødende kull eller har kommet til å stikke en kniv gjennom armen.
Les også: Fjesing er Nord-Europas giftigste fisk